Diagnostik Studien

Neoadjuvante Chemotherapien (NACT) stellen den Eckpfeiler der Behandlung von Hochrisiko-Gruppen wie Luminal B, HER2-positivem und Triple-negativem Brustkrebs dar. Die pathologische Komplett-Remission (pCR) dient als solider intermediärer Endpunkt und Surrogatmarker für das Gesamtüberleben, der es erlaubt Patienten mit einem hohen Rezidiv-Risiko zu identifizieren. Dementsprechend kann bei Patienten mit invasiven Tumorresten (non-pCR oder hohem CPS-EG Score) die Therapie nach der Operation (Post-Neoadjuvanz) intensiviert und angepasst werden, um das Risiko von Rezidiven und insbesondere Fernmetastasen zu senken.

Während diese Ansätze in molekular unstratifizierten Patientenkohorten bereits auf einen Überlebensvorteil hindeuten (Phase III CREATE-X und KATHERINE Studien), ermöglicht die Inkorporation von multidimensionalem, molekularem Profiling die Patienten nach dem individuellen genetischen Biomarker-Profil ihres Tumors zusätzlich zielgerichtet zu behandeln.

Innerhalb COGNITION wird die Präzisions-Onkologie für Hochrisiko-Brustkrebs-Patienten in den klinischen Alltag implementiert. Im Rahmen der Studie wird bei Patienten, die keine pCR erreichen oder über einen hohen CPS-EG Score verfügen, eine umfassende molekulare Diagnostik (vorwiegend Hochdurchsatz-Sequenzierung) angewandt, um eine umfassende Genotyp- und Biomarker-Analyse des individuellen Tumors zu generieren. Diese Vorgehensweise ermöglicht eine Therapie-Intensivierung (zusätzlich zum Standard) in der zukünftigen angegliederten Phase II Behandlungsstudie (COGNITION-GUIDE) mit zielgerichteten Substanzen.

Zu diesem Zweck werden Primärtumoren vor der neoadjuvanten Therapie sowie invasive Tumorreste nach der Neoadjuvanz zum Zeitpunkt der Operation mittels molekularem Profiling (insbesondere Gesamtgenom- / Gesamtexom- und Transkriptom-Sequenzierung) für eine differenzierte adequate Diagnostik detailliert analysiert, um die post-neoadjuvante Behandlung entsprechend der genomischen Muster zu stratifizieren.
Da sich diese risikoadaptierte Strategie auf Hoch-Risiko-Patienten mit therapieresistentem Resttumor nach neoadjuvanter Therapie fokussiert, kann eventuell durch eine optimierte postoperative Therapie das Rezidiv- und Metastasierungsrisiko reduziert und somit die Heilungschancen erhöht werden.

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch-gesichertem frühem Brustkrebs, die mit einer kurativen Intention behandelt werden (Stage I-III) und eine Indikation zur neoadjuvanten Therapie haben (alle Subgruppen).
• Patienten mit fehlendem Ansprechen auf neodadjuvante Therapie (wichtig ist der Einschluss vor der OP zur Gewinnung von Frischgewebe für die Tumorgenom-Sequenzierung).
• Möglichkeit zur Gewebe- (Biopsie) und Blutentnahme oder bei fehlendem Ansprechen FFPE OP-Material mit Tumorzellgehalt von mind. >20%.

Ausschlusskriterien:

• Fortgeschrittener / metastasierter Brustkrebs
• Inadequate Organfunktion
• ECOG >1
• Fehlende Möglichkeit zur Gewebe- bzw. Blutentnahme

Die Diagnostik-Studien umfassen einen standardisierten Ablauf / Workflow:

1. Aufklärung / Studieneinschluss am NCT Heidelberg

2. Gewinnung von Biomaterial (Gewebe + Blut) für die molekularen Analysen im Zuge von Standard- bzw. Routineeingriffen oder als Studien-spezifische Maßnahme:

• Tumorgewebe: Frisch-Gewebeproben (nach Möglichkeit kein Paraffin-Gewebe) als Voraussetzung für die nachgeschalteten molekular-genetischen Analysen
• Blutentnahme (Vergleichsprobe von normalen Körperzellen zur Definition von tumor-spezifischen genetischen Veränderungen)

3. Tumorzellgehalt Frischgewebe-Probe (Voraussetzung Analysen: Mindestgehalt 20% Tumorzellen)

• Evaluation von Tumor-Infiltrierenden Lymphozyten (TILs)

4. Molekulare Analysen: Tumor-Genom-Sequenzierung (DKFZ Heidelberg) / Next Generation Sequencing

• Analyt-Isolation (DNA, RNA, Protein, Sample Processing Lab, DKFZ)
• Proben-Vorbereitung für Hochdurchsatz-Sequenzierung (Genomics Core Facility, DKFZ)
• Methodik: Whole-Genome/ Whole-Exom und Transkriptom Sequenzierung

5. Diskussion molekular-genetischer Befunde im interdisziplinärem molekularen Tumorboard

• Teilnehmer: Onkologen, Bioinformatiker, Molekularbiologen, Pathologen, Humangenetiker
• Priorisierung von Therapie-relevanten Genveränderungen und molekularer Targets
• Generierung eines molekularen Reports mit therapeutischen Optionen

6. Diskussion molekular-genetischer Befunde und Prüfung möglicher Behandlungswege mit dem Patienten

7. Biomarker-basierte, personalisierte Behandlung mit zielgerichteten Substanzen entsprechend des genetischen Tumorprofils am NCT Heidelberg (außerhalb der Register-Studie) in einer zukünftigen 9-armigen Phase II Behandlungsstudie (COGNITION-GUIDE)

PatientInnen mit Brustkrebs im frühen Krankheitsstadium und hohem Rückfallrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie.

TNBC oder HER2+ Brustkrebs (BC) mit residuellem Tumor (non-pCR), oder HR+/HER2- BC mit non-pCR und CPS-EG-Score ≥ 3, oder ypN+ und einem CPS-EG-Score ≥ 2 nach neoadjuvanter Therapie, Operation und standardmäßiger postneoadjuvanter Therapie gemäß den aktuellen deutschen Leitlinien mit Ausnahme von Abemaciclib und Olaparib. Die PatientInnen wurden im Rahmen der COGNITION Diagnostik- Platform (oder COGNITION-MOMENT) identifiziert.

Wichtigste Einschlusskriterien:

1. Weibliche und männliche Patienten mit nicht-metastasiertem Brustkrebs im Frühstadium (Stadium I-III) im Alter von ≥ 18 Jahren

2. Zustand nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation sowie durchgeführte postneoadjuvante Standardbehandlung +/- Strahlentherapie (Standard nach deutschen Leitlinien außer Abemaciclib und Olaparib)

3. Für Patientinnen mit Triple-negativem Brustkrebs (TNBC) oder HER2-positivem Brustkrebs: Non-pCR (≠ypT0/is ypN0)

4. Für Patientinnen mit anfänglich hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Brustkrebs: Non-pCR und CPS-EG-Score ≥ 3 und ypN0, oder ≥ 2 und ypN+

5. ECOG-Performance Status ≤ 1

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, ausgenommen: angemessen behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter in situ Gebärmutterhalskrebs, DCIS, Endometriumkarzinom Grad 1 oder andere solide Tumore einschließlich Lymphome (ohne Knochenmarksbeteiligung), die kurativ behandelt wurden und seit ≥ 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen

2. Anhaltende Toxizität (≥ Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurde, ausgenommen Alopezie)

3. Klinische Anzeichen einer aktiven Infektion (> Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0)

4. Anamnestisch bekannte oder neu diagnostizierte Infektion mit HIV und Patienten mit geschwächtem Immunsystem; akute HAV und aktive HBV- und HCV-Infektion

Primärer Endpunkt

• Invasives krankheitsfreies Überleben (IDFS) vier Jahre nach der Operation insgesamt (angestrebt wird eine Verbesserung um 10% auf 80%)

Sekundäre Endpunkte

• Gesamtüberleben
• IDFS in jedem Studienarm separat
• Metastasenfreies Überleben
• Sicherheit einschließlich Auftreten von unerwünschten Ereignissen

Je nach molekularem Profiling des Tumors werden die PatientInnen einem von sechs Behandlungsarmen (Atezolizumab, Inavolisib, Ipatasertib, Olaparib, Sacituzumab Govitecan, Trastuzumab/Pertuzumab) oder im Falle von fehlenden Biomarkern oder falls kein molekulares Profiling durchgeführt werden konnte, einem Beobachtungsarm zugeteilt. Die Behandlungsdauer mit der experimentellen Therapie wird 12 Monate betragen und zusätzlich im Anschluss an alle Standard-Therapien (Ausnahme endokrine Therapie) verabreicht.

Therapieresistenzen gegenüber klassischen Therapien sind vor allem auf die hohe intra- und intertumorale Heterogenität beim metastasierten Brustkrebs zurückzuführen. Zudem sind gegenwärtig nur eine begrenzte Anzahl an zielgerichteten Wirkstoffen für fortgeschrittenen Brustkrebs im Standard verfügbar und die Diagnostik umfasst normalerweise routinemäßig keine umfassende Biomarker-Evaluation.

Strategie:
Im Rahmen des CATCH-Studie werden prädiktive Biomarker und Drug Targets mittels integrativer umfassende Tumorgenom-Analyse evaluiert (Ganzgenom- und Transkriptomsequenzierung). Innerhalb der Register-Studie werden alle Abläufe vom Einschluss, der Biomaterialgewinnung bis zur Priorisierung zielgerichteter Therapien in den klinischen Alltag implementiert. Der behandelnde Onkologe am NCT kann mittels der gewonnen biologischen Informationen Patienten identifizieren, die von innovativen, zielgerichteten Behandlungsmodalitäten profitieren.

Die Behandlung erfolgt nach Ermessen des behandelnden Onkologen (1) innerhalb unabhängiger Phase I-IV AMG Studien, (2) in der zugelassenen Indikation oder (3) als off-label use.

Endpunkte:
PFS2 / PFS2 Ratio: Progressions-freies Überleben (PFS) unter der molekular-stratifizierten Therapie im Vergleich zum PFS unter der unmittelbar vorhergehenden  Standardtherapie des individuellen Patienten.

Einschlusskriterien:

• mBC Patienten (alle Subtypen) nach initialer Diagnose oder zum Zeitpunkt des Progress .
• Lebenserwartung > 6 Monate
• ECOG ≤ 2
• Möglichkeit zur Frischgewebe-Entnahme aus der prognostisch führenden Läsion

Ausschlusskriterien:

• Fehlende Möglichkeit zur Frischgewebe-Entnahme

Die Diagnostik-Studien umfassen einen standardisierten Ablauf / Workflow:

1. Aufklärung / Studieneinschluss am NCT Heidelberg

2. Gewinnung von Biomaterial (Gewebe + Blut) für die molekularen Analysen im Zuge von Standard- bzw. Routineeingriffen oder als Studien-spezifische Maßnahme:

• Tumorgewebe: Frisch-Gewebeproben (nach Möglichkeit kein Paraffin-Gewebe) als Voraussetzung für die nachgeschalteten molekular-genetischen Analysen
• Blutentnahme (Vergleichsprobe von normalen Körperzellen zur Definition von tumor-spezifischen genetischen Veränderungen)

3. Tumorzellgehalt Frischgewebe-Probe (Voraussetzung Analysen: Mindestgehalt 20% Tumorzellen)

• Evaluation von Tumor-Infiltrierenden Lymphozyten (TILs)

4. Molekulare Analysen: Tumor-Genom-Sequenzierung (DKFZ Heidelberg) / Next Generation Sequencing

• Analyt-Isolation (DNA, RNA, Protein, Sample Processing Lab, DKFZ)
• Proben-Vorbereitung für Hochdurchsatz-Sequenzierung (Genomics Core Facility, DKFZ)
• Methodik: Whole-Genome/ Whole-Exom und Transkriptom Sequenzierung

5. Diskussion molekular-genetischer Befunde im interdisziplinärem molekularen Tumorboard

• Teilnehmer: Onkologen, Bioinformatiker, Molekularbiologen, Pathologen, Humangenetiker
• Priorisierung von Therapie-relevanten Genveränderungen und molekularer Targets
• Generierung eines molekularen Reports mit therapeutischen Optionen

6. Diskussion molekular-genetischer Befunde und Prüfung möglicher Behandlungswege mit dem Patienten