NCT Heidelberg

Sektion Translationale Krebsepigenomik

Überblick

Epigenetische Muster ermöglichen den zahlreichen, grundverschiedenen Zelltypen unseres Körpers die in der DNA gespeicherte Information spezifisch zu interpretieren und situationsgerecht abzulesen. Epigenetische Prozesse regulieren also dynamisch die zellulären Differenzierungsprozesse während der Embryonalentwicklung bis hin zum adulten Organismus, sie sind aber gleichzeitig auch für homöostatische Prozesse von entscheidender Bedeutung.



Das Team der Sektion

Die koordinierte Programmierung der epigenetischen Landschaft ist also für eine intakte Differenzierung von entscheidender Bedeutung und garantiert die Etablierung stabiler Zellphänotypen als Resultat der Differenzierungsprozesse. Durch ihre grundsätzliche Reversibilität eröffnen epigenetische Markierungen dem Organismus jedoch gleichzeitig die Möglichkeit einer dynamischen Anpassung an sich verändernde Umweltbedingungen. Das Epigenom einer Zelle integriert also unter physiologischen Bedingungen Informationen zur Zellidentität bzw. -funktion, sowie zu gegenwärtigen oder zurückliegenden Umwelteinflüssen und zum Alter der Zelle. Bei vielen Krankheitsbildern lassen sich erhebliche Veränderungen des Epigenoms beobachten. Dies ist unter anderem auch bei den meisten Krebserkrankungen der Fall.

In unserer Gruppe erforschen wir die epigenetische Regulation normaler und maligner Differenzierungsprozesse. Zu diesem Zweck setzen wir modernste Techniken inklusive Einzelzellverfahren zur Genom-, Epigenom- und Transkriptom-Analyse ein (z. B. whole-genome Bisulfite-Sequencing, ATAC-seq, ACT-seq, RNA-seq, scM&T-seq), um epigenetische Muster und deren Dynamik in der normalen Hämatopoese sowie bei hämatopoetischen Neoplasien zu analysieren. Darüber hinaus untersuchen wir die funktionellen und epigenetischen Konsequenzen einer dysregulierten Expression von Onkogenen und epigenetischen Modulatoren anhand mehrerer in vitro und in vivo Modelle.

Das so gewonnene Wissen ermöglicht uns ein tiefgreifendes Verständnis der malignen Transformation und wie diese verhindert oder therapeutisch rückgängig gemacht werden kann.

In enger Kooperation mit klinischen Studiengruppen, wie beispielsweise der EWOG-MDS Studiengruppe, und dem NCT MASTER Programm, nutzen wir die Zelltypspezifität der epigenetischen Muster für präzisionsonkologische Fragestellungen. Hierbei liegt unser Schwerpunkt auf der Entwicklung und Validierung neuer diagnostischer, prognostischer und prädiktiver Biomarker, die eine präzise Diagnostik bzw. eine gezielte, risikoadaptierte Therapie ermöglichen.

  • Epigenetische Regulation der normalen Hämatopoese
  • Epigenetische Veränderungen bei klonaler Hämatopoese und Präleukämie
  • Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML)
  • Tumorklassifikation mittels DNA Methylierungsanalysen


Sektionsleiter

Priv.-Doz. Dr. med. Daniel Lipka



Postdoktoranden

Dr. rer. nat. Mark Hartmann



Dr. rer. nat. Sina Stäble



Doktoranden

Qi An
PhD Studentin



Anna Maria Dobberkau
MD Studentin



Mariam Hakobyan
PhD Studentin



Stephen Krämer
PhD Student;
zusammen mit der DKFZ Abteilung „Bioinformatik und Omics Datenanalyse“



Maximilian Schönung
PhD Student



Studenten

Carlotta Brüggen
Bachelor Studentin



Technische Mitarbeiter

Emely Kleinert



Alumni

  • Dr. rer. nat. Jens Langstein (PhD Student)
  • Dr. rer. nat. Justyna Wierzbinska (PhD Studentin & Postdoktorandin)
  • Oliver Mücke (Technischer Mitarbeiter)
  • Katharina Mauel (Wissenschaftliche Hilfskraft)
  • Stephanie Schmitz (Praktikantin)
  • Hannah Wieler (Praktikantin)
  • Menna Mubarak (Praktikantin)
  • Jeyan Jayarajan (Master Student)
  • Umut Kilik (Master Student)
  • Julia Meßmer (Praktikantin)
  • Pirmin Killinger (Bachelor Student)


2020:

  • Weichenhan D., Lipka D.B., Lutsik P., Goyal A. and Plass C. Epigenomic technologies for precision oncology. Semin Cancer Biol (2020).
  • Wierzbinska J.A., Toth R., Ishaque N., Rippe K., Mallm J.P., Klett L.C., Mertens D., Zenz T., Hielscher T., Seifert M., Kuppers R., Assenov Y., Lutsik P., Stilgenbauer S., Roessner P.M., Seiffert M., Byrd J., Oakes C.C., Plass C. and Lipka D.B. Methylome-based cell-of-origin modeling (Methyl-COOM) identifies aberrant expression of immune regulatory molecules in CLL. Genome Med (2020);12(1):29.
  • Sill M., Plass C., Pfister S.M. and Lipka D.B. Molecular tumor classification using DNA methylome analysis. Hum Mol Genet (2020).
  • Schönung M., Hess J., Bawidamann P., Stäble S., Hey J., Langstein J., Assenov Y., Weichenhan D., Lutsik P. and Lipka D.B. AmpliconDesign – An interactive web server for the design of high-throughput targeted DNA methylation assays. bioRxiv (2020):2020.05.23.043448.
  • Hekler A., Kather J.N., Krieghoff-Henning E., Utikal J.S., Meier F., Gellrich F.F., Upmeier Zu Belzen J., French L., Schlager J.G., Ghoreschi K., Wilhelm T., Kutzner H., Berking C., Heppt M.V., Haferkamp S., Sondermann W., Schadendorf D., Schilling B., Izar B., Maron R., Schmitt M., Frohling S., Lipka D.B. and Brinker T.J. Effects of Label Noise on Deep Learning-Based Skin Cancer Classification. Front Med (Lausanne) (2020);7:177.
  • Heilig C.E., Horak P., Lipka D.B., Mock A., Uhrig S., Kreutzfeldt S., Richter S., Gieldon L., Frohlich M., Hutter B., Hubschmann D., Teleanu V., Schmier J.W., Philipzen J., Beuthien-Baumann B., Schrock E., von Deimling A., Bauer S., Heining C., Mechtersheimer G., Stenzinger A., Brors B., Wardelmann E., Glimm H., Hartmann W. and Frohling S. Germline SDHB-inactivating mutation in gastric spindle cell sarcoma. Genes Chromosomes Cancer (2020);59(10):601-608.
  • Bogeska R., Kaschutnig P., Fawaz M., Mikecin A.-M., Büchler-Schäff M., Paffenholz S., Asada N., Frauhammer F., Buettner F., Ball M., Knoch J., Stäble S., Walter D., Petri A., Carreño-Gonzalez M.J., Wagner V., Brors B., Haas S., Lipka D.B., Essers M.A.G., Holland-Letz T., Mallm J.-P., Rippe K., Frenette P.S., Rieger M.A. and Milsom M.D. Hematopoietic stem cells fail to regenerate following inflammatory challenge. bioRxiv (2020):2020.08.01.230433.

 

2019:

  • Schubert C., Allhoff M., Tillmann S., Maie T., Costa I.G., Lipka D.B., Schemionek M., Feldberg K., Baumeister J., Brummendorf T.H., Chatain N. and Koschmieder S. Differential roles of STAT1 and STAT2 in the sensitivity of JAK2V617F- vs. BCR-ABL-positive cells to interferon alpha. J Hematol Oncol (2019);12(1):36.
  • Orouji E., Federico A., Larribere L., Novak D., Lipka D.B., Assenov Y., Sachindra S., Huser L., Granados K., Gebhardt C., Plass C., Umansky V. and Utikal J. Histone methyltransferase SETDB1 contributes to melanoma tumorigenesis and serves as a new potential therapeutic target. Int J Cancer (2019);145(12):3462-3477.
  • Krombholz C.F., Gallego-Villar L., Sahoo S.S., Panda P.K., Wlodarski M.W., Aumann K., Hartmann M., Lipka D.B., Daskalakis M., Plass C., Niemeyer C.M., Erlacher M. and Flotho C. Azacitidine is effective for targeting leukemia-initiating cells in juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia (2019);33(7):1805-1810.
  • Goeppert B., Toth R., Singer S., Albrecht T., Lipka D.B., Lutsik P., Brocks D., Baehr M., Muecke O., Assenov Y., Gu L., Endris V., Stenzinger A., Mehrabi A., Schirmacher P., Plass C., Weichenhan D. and Roessler S. Integrative Analysis Defines Distinct Prognostic Subgroups of Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Hepatology (2019);69(5):2091-2106.
  • Garg S., Reyes-Palomares A., He L., Bergeron A., Lavallee V.P., Lemieux S., Gendron P., Rohde C., Xia J., Jagdhane P., Muller-Tidow C., Lipka D.B., Imren S., Humphries R.K., Waskow C., Vick B., Jeremias I., Richard-Carpentier G., Hebert J., Sauvageau G., Zaugg J.B., Barabe F. and Pabst C. Hepatic leukemia factor is a novel leukemic stem cell regulator in DNMT3A, NPM1, and FLT3-ITD triple-mutated AML. Blood (2019);134(3):263-276.

 

2018:

  • Schlereth K., Weichenhan D., Bauer T., Heumann T., Giannakouri E., Lipka D., Jaeger S., Schlesner M., Aloy P., Eils R., Plass C. and Augustin H.G. The transcriptomic and epigenetic map of vascular quiescence in the continuous lung endothelium. Elife (2018);7.
  • Lipka D.B., Lutsik P. and Plass C. From Basic Knowledge to Effective Therapies. Cancer Cell (2018);34(6):871-873.
  • Langstein J., Milsom M.D. and Lipka D.B. Impact of DNA methylation programming on normal and pre-leukemic hematopoiesis. Semin Cancer Biol (2018);51:89-100.
  • Grigoryan A., Guidi N., Senger K., Liehr T., Soller K., Marka G., Vollmer A., Markaki Y., Leonhardt H., Buske C., Lipka D.B., Plass C., Zheng Y., Mulaw M.A., Geiger H. and Florian M.C. LaminA/C regulates epigenetic and chromatin architecture changes upon aging of hematopoietic stem cells. Genome Biol (2018);19(1):189.

 

2017:

  • Stieglitz E., Mazor T., Olshen A.B., Geng H., Gelston L.C., Akutagawa J., Lipka D.B., Plass C., Flotho C., Chehab F.F., Braun B.S., Costello J.F. and Loh M.L. Genome-wide DNA methylation is predictive of outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Commun (2017);8(1):2127.
  • Lipka D.B., Witte T., Toth R., Yang J., Wiesenfarth M., Nollke P., Fischer A., Brocks D., Gu Z., Park J., Strahm B., Wlodarski M., Yoshimi A., Claus R., Lubbert M., Busch H., Boerries M., Hartmann M., Schonung M., Kilik U., Langstein J., Wierzbinska J.A., Pabst C., Garg S., Catala A., De Moerloose B., Dworzak M., Hasle H., Locatelli F., Masetti R., Schmugge M., Smith O., Stary J., Ussowicz M., van den Heuvel-Eibrink M.M., Assenov Y., Schlesner M., Niemeyer C., Flotho C. and Plass C. RAS-pathway mutation patterns define epigenetic subclasses in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Commun (2017);8(1):2126.
  • Brocks D., Schmidt C.R., Daskalakis M., Jang H.S., Shah N.M., Li D., Li J., Zhang B., Hou Y., Laudato S., Lipka D.B., Schott J., Bierhoff H., Assenov Y., Helf M., Ressnerova A., Islam M.S., Lindroth A.M., Haas S., Essers M., Imbusch C.D., Brors B., Oehme I., Witt O., Lubbert M., Mallm J.P., Rippe K., Will R., Weichenhan D., Stoecklin G., Gerhauser C., Oakes C.C., Wang T. and Plass C. DNMT and HDAC inhibitors induce cryptic transcription start sites encoded in long terminal repeats. Nat Genet (2017);49(7):1052-1060.

 

2016:

  • Wilhelm T., Lipka D.B., Witte T., Wierzbinska J.A., Fluhr S., Helf M., Mucke O., Claus R., Konermann C., Nollke P., Niemeyer C.M., Flotho C. and Plass C. Epigenetic silencing of AKAP12 in juvenile myelomonocytic leukemia. Epigenetics (2016);11(2):110-9.
  • Slabicki M., Lee K.S., Jethwa A., Sellner L., Sacco F., Walther T., Hullein J., Dietrich S., Wu B., Lipka D.B., Oakes C.C., Mamidi S., Pyrzynska B., Winiarska M., Oles M., Seifert M., Plass C., Kirschfink M., Boettcher M., Golab J., Huber W., Frohling S. and Zenz T. Dissection of CD20 regulation in lymphoma using RNAi. Leukemia (2016);30(12):2409-2412.
  • Schworer S., Becker F., Feller C., Baig A.H., Kober U., Henze H., Kraus J.M., Xin B., Lechel A., Lipka D.B., Varghese C.S., Schmidt M., Rohs R., Aebersold R., Medina K.L., Kestler H.A., Neri F., von Maltzahn J., Tumpel S. and Rudolph K.L. Epigenetic stress responses induce muscle stem-cell ageing by Hoxa9 developmental signals. Nature (2016);540(7633):428-432.
  • Oakes C.C., Seifert M., Assenov Y., Gu L., Przekopowitz M., Ruppert A.S., Wang Q., Imbusch C.D., Serva A., Koser S.D., Brocks D., Lipka D.B., Bogatyrova O., Weichenhan D., Brors B., Rassenti L., Kipps T.J., Mertens D., Zapatka M., Lichter P., Dohner H., Kuppers R., Zenz T., Stilgenbauer S., Byrd J.C. and Plass C. DNA methylation dynamics during B cell maturation underlie a continuum of disease phenotypes in chronic lymphocytic leukemia. Nat Genet (2016);48(3):253-64.
  • Merkle R., Steiert B., Salopiata F., Depner S., Raue A., Iwamoto N., Schelker M., Hass H., Wasch M., Bohm M.E., Mucke O., Lipka D.B., Plass C., Lehmann W.D., Kreutz C., Timmer J., Schilling M. and Klingmuller U. Identification of Cell Type-Specific Differences in Erythropoietin Receptor Signaling in Primary Erythroid and Lung Cancer Cells. PLoS Comput Biol (2016);12(8):e1005049.
  • Lipka D.B., Wagner M.C., Dziadosz M. and Fischer T. Prolonged cellular midostaurin retention suggests potential alternative dosing strategies for FLT3-ITD-positive leukemias. Leukemia (2016);30(10):2090-2093.
  • Fluhr S., Boerries M., Busch H., Symeonidi A., Witte T., Lipka D.B., Mucke O., Nollke P., Krombholz C.F., Niemeyer C.M., Plass C. and Flotho C. CREBBP is a target of epigenetic, but not genetic, modification in juvenile myelomonocytic leukemia. Clin Epigenetics (2016);8:50.

 

2015:

  • Schnoder T.M., Arreba-Tutusaus P., Griehl I., Bullinger L., Buschbeck M., Lane S.W., Dohner K., Plass C., Lipka D.B., Heidel F.H. and Fischer T. Epo-induced erythroid maturation is dependent on Plcgamma1 signaling. Cell Death Differ (2015);22(6):974-85.
  • Ohrnberger S., Thavamani A., Braeuning A., Lipka D.B., Kirilov M., Geffers R., Autenrieth S.E., Romer M., Zell A., Bonin M., Schwarz M., Schutz G., Schirmacher P., Plass C., Longerich T. and Nordheim A. Dysregulated serum response factor triggers formation of hepatocellular carcinoma. Hepatology (2015);61(3):979-89.

 

2014:

  • Wolleschak D., Mack T.S., Perner F., Frey S., Schnoder T.M., Wagner M.C., Hoding C., Pils M.C., Parkner A., Kliche S., Schraven B., Hebel K., Brunner-Weinzierl M., Ranjan S., Isermann B., Lipka D.B., Fischer T. and Heidel F.H. Clinically relevant doses of FLT3-kinase inhibitors quizartinib and midostaurin do not impair T-cell reactivity and function. Haematologica (2014);99(6):e90-3.
  • Sonnet M., Claus R., Becker N., Zucknick M., Petersen J., Lipka D.B., Oakes C.C., Andrulis M., Lier A., Milsom M.D., Witte T., Gu L., Kim-Wanner S.Z., Schirmacher P., Wulfert M., Gattermann N., Lubbert M., Rosenbauer F., Rehli M., Bullinger L., Weichenhan D. and Plass C. Early aberrant DNA methylation events in a mouse model of acute myeloid leukemia. Genome Med (2014);6(4):34.
  • Poetsch A.R., Lipka D.B., Witte T., Claus R., Nollke P., Zucknick M., Olk-Batz C., Fluhr S., Dworzak M., De Moerloose B., Stary J., Zecca M., Hasle H., Schmugge M., van den Heuvel-Eibrink M.M., Locatelli F., Niemeyer C.M., Flotho C. and Plass C. RASA4 undergoes DNA hypermethylation in resistant juvenile myelomonocytic leukemia. Epigenetics (2014);9(9):1252-60.
  • Lipka D.B., Wang Q., Cabezas-Wallscheid N., Klimmeck D., Weichenhan D., Herrmann C., Lier A., Brocks D., von Paleske L., Renders S., Wunsche P., Zeisberger P., Gu L., Haas S., Essers M.A., Brors B., Eils R., Trumpp A., Milsom M.D. and Plass C. Identification of DNA methylation changes at cis-regulatory elements during early steps of HSC differentiation using tagmentation-based whole genome bisulfite sequencing. Cell Cycle (2014);13(22):3476-87.
  • Cabezas-Wallscheid N., Klimmeck D., Hansson J., Lipka D.B., Reyes A., Wang Q., Weichenhan D., Lier A., von Paleske L., Renders S., Wunsche P., Zeisberger P., Brocks D., Gu L., Herrmann C., Haas S., Essers M.A.G., Brors B., Eils R., Huber W., Milsom M.D., Plass C., Krijgsveld J. and Trumpp A. Identification of regulatory networks in HSCs and their immediate progeny via integrated proteome, transcriptome, and DNA methylome analysis. Cell Stem Cell (2014);15(4):507-522.
  • Brocks D., Assenov Y., Minner S., Bogatyrova O., Simon R., Koop C., Oakes C., Zucknick M., Lipka D.B., Weischenfeldt J., Feuerbach L., Cowper-Sal Lari R., Lupien M., Brors B., Korbel J., Schlomm T., Tanay A., Sauter G., Gerhauser C., Plass C. and Project I.E.O.P.C. Intratumor DNA methylation heterogeneity reflects clonal evolution in aggressive prostate cancer. Cell Rep (2014);8(3):798-806.

 

2013:

  • Wagner M.C., Dziadosz M., Melo J.V., Heidel F., Fischer T. and Lipka D.B. Nilotinib shows prolonged intracellular accumulation upon pulse-exposure: a novel mechanism for induction of apoptosis in CML cells. Leukemia (2013);27(7):1567-70.
  • Lipka D.B., Kuck D., Kliem C. and Gerhauser C. Substituted purine and 7-deazapurine compounds as modulators of epigenetic enzymes: a patent evaluation (WO2012075381). Expert Opin Ther Pat (2013);23(4):537-43.

 

2012:

  • Lipka D.B., Wagner M.C., Dziadosz M., Schnoder T., Heidel F., Schemionek M., Melo J.V., Kindler T., Muller-Tidow C., Koschmieder S. and Fischer T. Intracellular retention of ABL kinase inhibitors determines commitment to apoptosis in CML cells. PLoS One (2012);7(7):e40853.
  • Heidel F.H., Mack T.S., Razumovskaya E., Blum M.C., Lipka D.B., Ballaschk A., Kramb J.P., Plutizki S., Ronnstrand L., Dannhardt G. and Fischer T. 3,4-Diarylmaleimides-a novel class of kinase inhibitors-effectively induce apoptosis in FLT3-ITD-dependent cells. Ann Hematol (2012);91(3):331-44.

 

2010:

  • Kindler T., Lipka D.B. and Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years. Blood (2010);116(24):5089-102.

 

2009:

  • Kreft A., Springer E., Lipka D.B. and Kirkpatrick C.J. Wild-type JAK2 secondary acute erythroleukemia developing after JAK2-V617F-mutated primary myelofibrosis. Acta Haematol (2009);122(1):36-8.
  • Heidel F., Lipka D.B., Mirea F.K., Mahboobi S., Grundler R., Kancha R.K., Duyster J., Naumann M., Huber C., Bohmer F.D. and Fischer T. Bis(1H-indol-2-yl)methanones are effective inhibitors of FLT3-ITD tyrosine kinase and partially overcome resistance to PKC412A in vitro. Br J Haematol (2009);144(6):865-74.

 

2008:

  • Kasper S., Breitenbuecher F., Hoehn Y., Heidel F., Lipka D.B., Markova B., Huber C., Kindler T. and Fischer T. The kinase inhibitor LS104 induces apoptosis, enhances cytotoxic effects of chemotherapeutic drugs and is targeting the receptor tyrosine kinase FLT3 in acute myeloid leukemia. Leuk Res (2008);32(11):1698-708.

 

2007:

  • Heidel F., Lipka D.B., von Auer C., Huber C., Scharrer I. and Hess G. Addition of rituximab to standard therapy improves response rate and progression-free survival in relapsed or refractory thrombotic thrombocytopenic purpura and autoimmune haemolytic anaemia. Thromb Haemost (2007);97(2):228-33.

 

2006:

  • Rucker F.G., Bullinger L., Schwaenen C., Lipka D.B., Wessendorf S., Frohling S., Bentz M., Miller S., Scholl C., Schlenk R.F., Radlwimmer B., Kestler H.A., Pollack J.R., Lichter P., Dohner K. and Dohner H. Disclosure of candidate genes in acute myeloid leukemia with complex karyotypes using microarray-based molecular characterization. J Clin Oncol (2006);24(24):3887-94.
  • Heidel F., Solem F.K., Breitenbuecher F., Lipka D.B., Kasper S., Thiede M.H., Brandts C., Serve H., Roesel J., Giles F., Feldman E., Ehninger G., Schiller G.J., Nimer S., Stone R.M., Wang Y., Kindler T., Cohen P.S., Huber C. and Fischer T. Clinical resistance to the kinase inhibitor PKC412 in acute myeloid leukemia by mutation of Asn-676 in the FLT3 tyrosine kinase domain. Blood (2006);107(1):293-300.
  • Frohling S., Lipka D.B., Kayser S., Scholl C., Schlenk R.F., Dohner H., Gilliland D.G., Levine R.L. and Dohner K. Rare occurrence of the JAK2 V617F mutation in AML subtypes M5, M6, and M7. Blood (2006);107(3):1242-3.

Sektion Translationale Krebsepigenomik
Abteilung Translationale Medizinische Onkologie
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) & Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 581
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