Sektion Translationale Präzisionsonkologie
Tumoren bestehen nicht aus einer homogenen Zellmasse, sondern aus vielfältigen, genetisch und funktionell unterschiedlichen Zellpopulationen. Diese sogenannte Tumorheterogenität spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Therapieresistenzen und beeinflusst maßgeblich den Krankheitsverlauf. Unser Ziel ist, diese Unterschiede gezielt zu erfassen und für individuell zugeschnittene Behandlungsstrategien zu nutzen, um durch ein tieferes biologisches Verständnis die Therapie von Patient:innen mit Krebs wirksamer und langfristig erfolgreicher zu gestalten.
Über uns
Unsere Arbeitsgruppe besteht aus Wissenschaftler:innen mit medizinischem und biologischem Hintergrund und Leidenschaft für experimentelle Forschung sowie multidimensionale Datenanalysen. Wir widmen uns der umfassenden molekularen Charakterisierung solider Tumoren mit dem Ziel, deren biologische Vielfalt besser zu verstehen und therapeutisch zu nutzen. Dafür kombinieren wir modernste Einzelzelltechnologien, funktionelle genetische und Medikamenten-Screens sowie molekulare Datenanalysen. Patientenabgeleitete Tumormodelle, die die Heterogenität von Patiententumoren bestmöglich abbilden, werden für funktionelle Experimente eingesetzt, um neue Zielstrukturen zu identifizieren, prädiktive Biomarker für Therapieansprechen zu definieren, Mechanismen der Therapieresistenz aufzuklären und wirksame Behandlungsstrategien zu entwickeln. Erfolgversprechende Ansätze sollen konsequent in die klinische Anwendung überführt werden. Der Fokus liegt grundsätzlich auf entitätenübergreifenden Therapieansätzen, mit einem aktuellen Schwerpunkt auf gastrointestinalen und Kopf-/Hals-Tumoren.
Wir freuen uns über Initiativbewerbungen motivierter und interessierter Student:innen und Wissenschaftler:innen.
Funktionelle und molekulare Charakterisierung patientenabgeleiteter kolorektaler Karzinommodelle auf Einzelzellniveau
Wir analysieren die funktionelle Rolle einzelner Zellen kolorektaler Karzinome durch Markierung mittels genetischer Barcodes. Diese markierten Zellen untersuchen wir in dreidimensionalen Sphäroid- und Organoidmodellen unter Behandlung mit Chemotherapie im Hinblick auf Resistenzen und in Xenograft-Modellen hinsichtlich ihrer Rolle bei Tumorwachstum und Metastasierung in vivo mittels Barcode- und simultaner Einzelzell-RNA-Sequenzierung.
Charakterisierung und klinische Translation eines eigenen CDK12/CDK13-Inhibitors
Mittels Hochdurchsatz-Substanzscreening identifizieren wir neue therapeutische Substanzen, charakterisieren Zielstrukturen und evaluieren rationale Kombinationstherapien. Ein Schwerpunkt liegt auf der präklinischen Charakterisierung eines CDK12/CDK13-Inhibitors, an dessen Entwicklung wir beteiligt waren, für die Behandlung pädiatrischer und erwachsener Patient:innen mit Krebs. Künstliche Intelligenz-unterstützte „Multiomics“-Analysen werden eingesetzt, um prädiktive, komplexe Biomarker zur Vorhersage von Therapieansprechen zu entwickeln.
YAP/TAZ-Aktivität als Treiber von Resistenzentwicklung und Entitäten-übergreifende therapeutische Vulnerabilität
Ein weiterer Fokus liegt auf Inhibitoren der transkriptionellen Aktivatoren YAP und TAZ. Beide spielen bei soliden Tumoren entscheidende Rollen für Therapieresistenz und Tumorprogression. Wir möchten besser verstehen, in welchen Tumoren eine Hemmung von YAP/TAZ vielversprechend ist und wie man damit Therapieresistenzen durchbrechen kann. Dazu analysieren wir YAP/TAZ-Aktivität in soliden Tumorentitäten anhand von Targetgen-Signaturen und Ansprechen auf medikamentöse oder genetische YAP/TAZ-Hemmung in Patienten-abgeleiteten Tumormodellen.
Resistenzmechanismen NRG1-getriebener solider Tumoren gegenüber ERBB-gerichteten Therapien
Wir untersuchen molekulare Ursachen von Resistenzentwicklungen gegenüber ERBB2/ERBB3-gerichteten Therapien bei NRG1-getriebenen Tumoren mittels Genom-weiten, CRISPR/Cas9-basierten genetischen Screens. Auf dieser Basis entwickeln wir gezielte Strategien zur Durchbrechung der Resistenz, die wir im Rahmen der DKFZ/NCT/DKTK MASTER-Studie (https://www.nct-heidelberg.de/fmaster) auf ihre Wirksamkeit überprüfen möchten.
Umfassende molekulare Charakterisierung fortgeschrittener solider Tumoren
Ein besonderes Interesse besteht an seltenen soliden Tumoren, außergewöhnlichem Therapieansprechen („exceptional responders“) sowie der Evaluation molekular gesteuerter Diagnostik und Therapie im Rahmen des MASTER-Programms.
Unsere Forschungsprojekte sind geprägt von Fragestellungen mit direktem Bezug zur Behandlung von Patient:innen mit Krebs. Umgekehrt sollen unsere Erkenntnisse künftig möglichst in Diagnostik und Behandlung der Patient:innen miteinfließen. Um diese inhaltliche Verbindung zu ermöglichen, sind wir an molekular basierten klinischen Studien der Phasen I-III am NCT Heidelberg beteiligt:
Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research (DKFZ/NCT/DKTK MASTER, NCT05852522) – Multizentrische Beobachtungsstudie zur biologisch orientierten Stratifizierung von Erwachsenen mit seltenen Krebserkrankungen
NECVAX-NEO1-02-INT (NCT06631079) – Mutanom-basierte Vakzinierung in Kombination mit Checkpoint-Inhibition beim rekurrenten/metastasierten Plattenepithelkarzinom des Kopf/Halses (Phase I/II)
BNT113-01 (NCT04534205) – mRNA-basierte Vakzine gegen virale Onkoproteine in Kombination mit Checkpoint-Inhibition beim HPV-assoziierten rekurrenten/metastasierten Plattenepithelkarzinom des Kopf/Halses (Phase II/III)
OrigAMI-2/3 (NCT06662786, NCT06750094) – Amivantamab (bispezifischer Antikörper gegen EGFR und MET) in Kombination mit Chemotherapie im rekurrenten/metastasierten RAS/RAF-Wildtyp kolorektalen Karzinom (Phase III)
Hanno Glimm/Claudia Ball (NCT Dresden)
Frank Westermann (KiTZ und DKFZ, Heidelberg)
Stefan Pfister/Marc Zuckermann (KiTZ und DKFZ, Heidelberg)
Bernhard Küster/Annika Schneider (TU München)
Michael Dill (Universitätsklinikum Heidelberg und DKFZ)
Marcel Trautmann (Universitätsklinikum Münster)
- Michal Harel/Yehonatan Elon (Binyamina-Giv'at Ada, Israel)
- Else Kröner-Fresenius-Stiftung
- Medizinische Fakultät Heidelberg
- European Innovation Council
- DFG - Deutsche Forschungsgemeinschaft
- Bayer
- NEC Bio Therapeutics
- Janssen
- DAAD - Deutscher Akademischer Austauschdienst
Sektionsleiter
Dr. med. Sebastian Dieter
Klinische Translation
sebastian.dieter(at)nct-heidelberg.de
Team
Michael Wegert
Klinische Translation
michael.wegert(at)nct-heidelberg.de
Mathea Fransisca
mathea.fransisca(at)dkfz-heidelberg.de
Sylvia Martin
sylvia.martin(at)nct-heidelberg.de
Maximilian Bullemer
MD Candidate
maximilian.bullemer(at)nct-heidelberg.de
Erik Kaiser
MD Candidate
erik.kaiser(at)nct-heidelberg.de
Constantin Zehender
MD Candidate
constantin.zehender(at)nct-heidelberg.de
Else Kröner Exzellenstipendium (2022, an Sebastian Dieter)
Vincenz-Czerny Preis (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie [DGHO], 2012, an Sebastian Dieter)
Pezcoller Foundation Scholar-in-training award (Amerinan Association for Cancer Research [AACR], 2011, an Sebastian Dieter)
Ruprecht-Karls-Preis (Universität Heidelberg 2014, an Sebastian Dieter)
Doktorandenpreis (DGHO, an Lino Möhrmann, Alumni, ehemals medizinsicher Doktorand der Arbeitsgruppe)
Dieter, S. M.*, Ball, C. R.*, Hoffmann, C. M.*, Nowrouzi, A., Herbst, F. et al. (2011). Distinct types of tumor-initiating cells form human colon cancer tumors and metastases. Cell Stem Cell 9, 357-365.
Dieter, S. M., Glimm, H., and Ball, C. R. (2017). Colorectal cancer-initiating cells caught in the act. EMBO Mol Med 9, 856-858.
Dieter, S. M.*, Heining, C.*, Agaimy, A., Huebschmann, D., Bonekamp, D. et al. (2017). Mutant KIT as imatinib-sensitive target in metastatic sinonasal carcinoma. Ann Oncol 28, 142-148.
Dieter, S. M., Siegl, C., Codo, P. L., Huerta, M., Ostermann-Parucha, A. L. et al. (2021). Degradation of CCNK/CDK12 is a druggable vulnerability of colorectal cancer. Cell Rep 36, 109394.
Dieter, S. M., Lovecchio, D., Pataskar, A., Zowada, M. K., Korner et al. (2022). Suppression of heparan sulfation re-sensitizes YAP1-driven melanoma to MAPK pathway inhibitors. Oncogene. 41(32), 3953-3968.