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Die Haarzell-Leukämie (HCL) ist eine seltene Blutkrebsart. Bei fast allen HCL-Erkrankten liegen Mutationen des BRAF-Gens vor, die einen wichtigen Signalweg überaktivieren und damit das Wachstum von Krebszellen begünstigen. Daher eignet sich die Krebsart besonders gut, um die Wirkung des BRAF-Hemmers Vemurafenib zu erforschen. Ärzte und Wissenschaftler des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Zusammenarbeit mit einer Reihe europäischer Zentren untersuchten den Therapieverlauf von 21 HCL-Patienten. Sie konnten zeigen, dass bereits niedrige Dosierungen des Medikaments Vemurafenib den Signalweg hemmen können und die Wirkung bei den HCL-Patienten unabhängig von der Dosierung war.
Das NCT Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe.

Noch ungeklärt war bislang die Frage, welche Dosierung des Medikaments Vemurafenib ausreicht, um das B-Raf-Protein zu hemmen und damit den überaktivierten Signalweg zu stoppen. „Klinische Studien arbeiten in der Regel mit festgelegten Medikamentendosen. Das Ziel unserer Studie war es, die Remissionsrate und den Effekt auf die mutierten Zielzellen in Abhängigkeit von der Dosierung zu untersuchen“, erklärt Professor Thorsten Zenz von der Medizinischen Klinik V des Universitätsklinikums Heidelberg (Ärztlicher Direktor: Professor Dr. Anthony D. Ho) und der Abteilung Translationale Onkologie des DKFZ/NCT (Leitung Professor Christof von Kalle).

Etwa acht Prozent aller soliden Tumoren zeigen Veränderungen im Erbgut des BRAF-Gens, die als therapeutische Zielstruktur genutzt werden können. Die Mutation des B-Raf-Proteins an der Aminosäureposition 600 aktiviert einen Signalweg besonders stark, der am Wachstum und Überleben von Zellen beteiligt ist. Dies kann in Kombination mit weiteren Mutationen zu unkontrolliertem Zellwachstum und somit der Entstehung von Krebs führen. Fast 50 Prozent aller fortgeschrittenen Melanome, dem schwarzen Hautkrebs, besitzen eine Mutation im BRAF-Gen. Bei diesen Patienten setzen Ärzte den spezifischen BRAF-Hemmer Vemurafenib bereits ein. Bei der Haarzell-Leukämie (HCL) – ihr Name leitet sich von dem charakteristischen Aussehen der Zellausläufer der Krebszellen ab – liegen bei 95-100 Prozent aller Erkrankten ebenfalls Mutationen des BRAF-Gens vor. Auch hier wird Vemurafenib als zielgerichtete Therapie gegen das fehlerhaft aktivierte B-Raf-Protein als Behandlungsoption verwendet.

In klinischen Studien aus Italien (mit 26 untersuchten HCL-Patienten) und den USA (mit 24 untersuchten HCL-Patienten) erhielten die Erkrankten zweimal täglich 960 mg des BRAF-Hemmers. Das Ergebnis: Bei 35-42 Prozent der HCL-Patienten verschwand der Tumor vollständig, zeigten also eine komplette Remission. Dr. Sascha Dietrich von der Medizinischen Klinik V des Universitätsklinikums Heidelberg und weitere Wissenschaftler um Zenz haben nun in einer retrospektiven Studie den Verlauf von 21 HCL-Erkrankten aus elf verschiedenen europäischen Ländern untersucht. 19 Patienten hatten zuvor auf eine Reihe von Chemotherapien nicht angesprochen. Zwei erhielten Vemurafenib als erste Therapie. 17 der Patienten nahmen das orale Medikament zweimal täglich in der geringen Dosierung von 240 mg ein. Bei fünf dieser Patienten wurde die Dosierung im Laufe der Behandlung erhöht. Vier weitere Patienten bekamen das Medikament bereits ab Behandlungsbeginn in höherer Dosierung.

Bei allen verbesserte sich das Blutbild unter der Behandlung, ein vollständiges Verschwinden des Tumors wurde bei 40 Prozent der Erkrankten erzielt. Sowohl der Patient mit der höchsten Dosierung als auch vier Patienten mit der niedrigsten Medikamentengabe zeigten eine komplette Remission; bei allen anderen verschwand der Tumor teilweise. „Unsere aktuellen Daten haben gezeigt, dass bereits ein Viertel der bislang eingesetzten Dosen von Vemurafenib das Krebsprotein B-Raf blockieren kann“, so Professor Dr. Christof von Kalle, geschäftsführender Direktor des NCT.

Die Wissenschaftler konnten damit nachweisen, dass die Wirkung des BRAF-Hemmers bei der HCL unabhängig von der Dosierung Ergebnisse zeigte, die zu den bereits veröffentlichten Studien aus Italien und den USA mit höheren Gaben des Wirkstoffs vergleichbar waren. Die Nebenwirkungen der Therapie blieben allerdings ähnlich, unabhängig von der Medikamentenmenge.

Literatur: Dietrich S, Pircher A, Endris V et al. (2016) BRAF inhibition in refractory hairy-cell leukemia. Blood DOI: 10.1182/blood-2015-11-680074

Internet:
http://www.bloodjournal.org/content/early/2016/03/03/blood-2015-11-680074


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Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums, des Universitätsklinikums Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe. Ziel des NCT ist die Verknüpfung von vielversprechenden Ansätzen aus der Krebsforschung mit der Versorgung der Patienten von der Diagnose über die Behandlung, die Nachsorge sowie der Prävention. Die interdisziplinäre Tumorambulanz ist das Herzstück des NCT. Hier profitieren die Patienten von einem individuellen Therapieplan, den fachübergreifende Expertenrunden, die sogenannten Tumorboards, zeitnah erstellen. Die Teilnahme an klinischen Studien eröffnet den Zugang zu innovativen Therapien. Das NCT ist somit eine richtungs­weisende Plattform zur Übertragung neuer Forschungsergebnisse aus dem Labor in die Klinik. Das NCT kooperiert mit Selbsthilfegruppen und unterstützt diese in ihrer Arbeit.

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Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

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