vom 07.10.2019

Einflussreicher Partner eines neuen krebstreibenden Proteins

Immunfluoreszenzaufnahme: TTYH3-BRAF Protein als grüne Punkte in der Zelle sichtbar. © Ricarda Griffin, Universität Freiburg
Immunfluoreszenzaufnahme: TTYH3-BRAF Protein als grüne Punkte in der Zelle sichtbar. © Ricarda Griffin, Universität Freiburg

Bei der Behandlung von Krebserkrankungen werden zunehmend zielgerichtete Medikamente eingesetzt, die sich gegen sogenannte Treiber-Mutationen richten. Eine solche genetische Veränderung findet sich bei vielen Krebsarten im Bereich des sogenannten BRAF-Gens. Forscher des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) aus Freiburg und Heidelberg sowie dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben nun bei der Anlayse eines Hirntumors ein neues krebstreibendes Protein gefunden, dass durch Fusion von BRAF mit einer weiteren Genregion entstanden ist. Obwohl das resultierende Fusionsprotein noch alle wichtigen Regionen enthält, die BRAF normalerweise für seine wachstumssteuernde Aktivität benötigt, sorgt die neue Proteinregion dafür, dass BRAF fehlgeleitet und so das Zellwachstum angetrieben wird.

BRAF ist ein menschliches Gen, das die gleichnamige Serin/Threonin-Kinase BRAF kodiert. Das BRAF-Protein steuert wichtige Wachstumssignale der Zelle und seine Aktivität wird stringent kontrolliert, u.a. durch seine Fähigkeit zur Selbstregulation und seiner Rekrutierung an die Zellmembran durch Wachstumssignale. Genetische Veränderungen in einer Zelle können dazu führen, dass aus BRAF ein Krebsgen, auch Onkogen genannt, wird: Das Wachstums-Signal wird dann durchgehend ausgesendet und die Zellen beginnen, sich unkontrolliert zu vermehren. Mutationen von BRAF wurden unter anderem bei Lymphomen, Darmkrebs, Hautkrebs, Lungenkarzinomen und Hirntumoren gefunden.

Wissenschaftler und Ärzte des DKTK aus Freiburg und Heidelberg sowie dem NCT Heidelberg haben die gesamte Erbsubstanz eines aggressiven Hirntumors analysiert. Die Analyse erfolgte innerhalb der NCT/DKTK MASTER-Studie (www.nct-heidelberg.de/master). Dabei entdeckten sie ein neuartiges BRAF-Fusionsprotein, das entsprechend seinem neuen genetischen Partner TTYH3-BRAF genannt wurde. Fusionsproteine der BRAF-Kinase entstehen durch spontane chromosomale Verschiebungen in den Krebszellen, die dazu führen, dass normalweise getrennte Gene zusammengeführt werden und ihr gemeinsames Proteinprodukt neuartige Eigenschaften erwirbt. Ihre Fähigkeit, das Wachstum bösartiger Tumore zu bewirken, wird dabei auf den Verlust selbstregulierender Abschnitte des BRAF-Proteins zurückgeführt.  
Bei der genaueren Charakterisierung von TTYH3-BRAF stellten die Forscher jedoch fest, dass alle Abschnitte des BRAF-Proteins, die für seine Selbstregulation benötigt werden, weiterhin enthalten waren. Trotzdem aktivierte das neue Fusionsprotein eine durch BRAF gesteuerte Signalkaskade – den sogenannten MEK-ERK-Signalweg – und die untersuchten Zellen entwickelten sich im Labor zu Krebszellen. Diese Effekte kommen dadurch zustande, dass die neue TTYH3-Region das nahezu intakte BRAF-Protein ständig an der Zellmembran anheftet, von wo aus es die MEK-ERK-Signalkaskade auch ohne äußere Wachstumssignale starten kann.

„Unsere Arbeit beschreibt zum ersten Mal ein BRAF-Fusionsprotein, dessen krebstreibende Eigenschaften ausschließlich durch den Fusionspartner und nicht durch die gestörte Struktur von BRAF selbst bedingt sind“, erläutert Stefan Fröhling, kommissarischer Geschäftsführender Direktor am NCT Heidelberg. Die Erkenntnisse aus der vorliegenen Fortschungsarbeit zeigen zudem, dass für zukünftige Beurteilungen von tumorassoziierten Fusionsproteinen auch die Eigenschaften potentieller genetischer Fusionspartner berücksichtigt werden sollten. „Die von dem TTYH3-BRAF Komplex ausgehenden fehlerhaften Signale könnten durch Wirkstoffe gehemmt werden, die bereits zur Behandlung von Krebserkrankungen zugelassen sind oder in klinischen Studien erprobt werden. Daher liefern unsere Ergebnisse Informationen, die für die klinische Anwendung relevant sind und Einfluss auf die Behandlungsplanung eines Patienten haben können,“ sagt Tilman Brummer, Wissenschaftler an der Universität Freiburg. Mögliche Wirkstoffe, mit denen sich der RAF-MEK-ERK-Signalweg blockieren ließe, sind zum Beispiel Sorafenib und Trametinib, beides Medikamente die bereits für andere Tumorerkrankungen zugelassen sind.

Die Arbeit wurde von der Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

Originalpublikation
F. Weinberg, R. Griffin, M. Fröhlich, C.Heining, S. Braun, C. Spohr, M. Iconomou, V. Hollek, M. Röring, P. Horak, S. Kreutzfeldt, G. Warsow, B. Hutter, S. Uhrig, O. Neumann, D. Reuss, D. H. Heiland, C. von Kalle, W. Weichert, A. Stenzinger, B. Brors, H. Glimm, S. Fröhling, T. Brummer (2019) Identification and characterization of a BRAF fusion oncoprotein with retained autoinhibitory domains. Oncogene, doi: 10.1038/s41388-019-1021-1.