Epidemiologie: Wie häufig sind NEN?

NEN sind, wie bereits erwähnt, seltene Erkrankungen. Die genaue Häufigkeit ist jedoch schwer zu bestimmen, da sie oft spät diagnostiziert werden und in der Vergangenheit nicht immer korrekt erfasst wurden. In den letzten Jahrzehnten ist eine Zunahme der Diagnosen zu beobachten. Das liegt hauptsächlich an verbesserten Diagnosemethoden und einem erhöhten Bewusstsein für diese Tumoren. Man schätzt, dass etwa 5 bis 10 Personen pro 100.000 Einwohner pro Jahr neu an NEN erkranken. 

Entstehung: Warum entwickeln sich NEN?

Die genauen Ursachen für die Entstehung von NEN sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass eine Kombination aus genetischen Faktoren und Umweltfaktoren eine Rolle spielt.

Genetische Faktoren:

• Sporadische NEN: Die meisten NEN entstehen spontan (sporadisch) und ohne erkennbare erbliche Ursache. Hierbei handelt es sich um zufällige Veränderungen (Mutationen) im Erbgut einzelner Zellen, die im Laufe des Lebens auftreten. Diese Mutationen können dazu führen, dass die Zellen unkontrolliert wachsen und sich teilen.

• Familiäre NEN-Syndrome: Ein kleiner Teil der NEN ist erblich bedingt und tritt im Rahmen von bestimmten Syndromen auf. Zu den bekanntesten gehören: 

  • Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1): Dieses Syndrom ist mit Veränderungen im MEN1-Gen verbunden und prädisponiert für NEN des Pankreas, der Nebenschilddrüsen und der Hypophyse.

  • Neurofibromatose Typ 1 (NF1): Hierbei können sich NEN, insbesondere im Darm, entwickeln.

  • Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL): Dies erhöht das Risiko für NEN des Pankreas.

Umweltfaktoren und Risikofaktoren:

Im Gegensatz zu anderen Krebsarten gibt es für NEN keine klar definierten Risikofaktoren wie Rauchen oder übermäßigen Alkoholkonsum, die eindeutig mit der Entstehung in Verbindung gebracht werden. 

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass NEN eine vielfältige Gruppe von Tumoren sind, deren Entstehung meist sporadisch erfolgt, aber in einem kleinen Teil der Fälle genetisch bedingt ist. Die Forschung arbeitet weiterhin daran, die genauen Ursachen besser zu verstehen, um zukünftig präzisere Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten entwickeln zu können.

Pathologie:

NEN werden in zwei Hauptkategorien unterteilt: neuroendokrine Tumoren (NET) und neuroendokrine Karzinome (NEC). Der grundlegende Unterschied liegt in ihrem Wachstumsverhalten und ihrer Aggressivität, was entscheidend für die Behandlung und Prognose ist. Ein wichtiges pathologisches Kriterium zur Unterscheidung ist der Ki-67-Index, der angibt, wie viele Tumorzellen aktiv wachsen:

• Neuroendokrine Tumoren (NET) sind in der Regel langsamer wachsend und haben einen Ki-67-Index in der Regel von unter 20%. Dabei haben NET Grad 1 einen Index von bis zu 3%, NET Grad 2 einen Index von 3% bis 20% und selten gibt es NET G3 mit einem Ki-67 über 20%. Sie behalten noch viele Eigenschaften der ursprünglichen neuroendokrinen Zellen bei und haben eine vergleichsweise gute Prognose.

• Neuroendokrine Karzinome (NEC), auch als kleinzellige oder großzellige neuroendokrine Karzinome bekannt, sind sehr aggressiv und schnell wachsende Tumore. Ihr Ki-67-Index liegt typischerweise über 20%, oft sogar über 55%. Diese hohen Werte spiegeln das aggressive Verhalten wider.

Diese Unterscheidung basierend auf dem Ki-67-Index sowie den morphologischen Eigenschaften ist für die Pathologen von großer Bedeutung, um den Tumor korrekt zu klassifizieren und die bestmögliche Therapie zu planen.

Diagnostik von neuroendokrinen Neoplasien

Die Diagnose von neuroendokrinen Neoplasien (NEN) ist oft komplex und erfordert eine Kombination verschiedener Untersuchungsmethoden, um den Tumor zu finden, seine Eigenschaften zu bestimmen und das Ausmaß der Erkrankung zu beurteilen.

1. Laborparameter und Tumormarker:

• Allgemeine Laborwerte: Bluttests geben Aufschluss über die allgemeine Gesundheit und eventuelle Veränderungen von Organfunktionen.

• Hormonelle Marker: Da NEN Hormone produzieren können, sind spezifische Hormonanalysen wichtig. Dazu gehören beispielsweise: 

  • Chromogranin A (CgA): Dies ist ein häufig verwendeter allgemeiner Tumormarker für NEN, der im Blut erhöht sein kann, aber auch bei anderen Erkrankungen ansteigen kann.

  • 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24-Stunden-Urin: Dieser Marker ist wichtig bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom, das durch Serotonin-Produktion verursacht wird.

  • Andere Hormone: Je nach vermutetem Tumortyp können auch Insulin, Gastrin, Glukagon oder andere Hormone im Blut gemessen werden.

• Weitere Marker: Bei Verdacht auf aggressive NEC können auch Marker wie  die neuronenspezifische Enolase (NSE) relevant sein.

2. Bildgebende Verfahren:

• Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT): Diese bildgebenden Verfahren sind essenziell, um die Lokalisation des Tumors zu bestimmen, Tumorausdehnung und mögliche Metastasen in Organen wie Leber, Lunge oder Knochen zu erkennen. Sie liefern detaillierte Schnittbilder des Körpers. Ein MRT ist oft vorteilhafter für die Darstellung von Weichteilgewebe wie der Leber.

• PET/CT (Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie): Dies ist eine besonders empfindliche Methode zur Darstellung von NEN. 

  • Gallium-68-DOTATATE-PET/CT (auch bekannt als SSTR-PET/CT): Diese Untersuchung ist der Goldstandard zur Detektion der meisten NET (G1-G3). Sie nutzt radioaktiv markierte Substanzen, die an spezifische Rezeptoren (Somatostatin-Rezeptoren) auf der Oberfläche der NET-Zellen binden. Dadurch können auch sehr kleine Tumoren und Metastasen sichtbar gemacht werden, die in anderen Verfahren möglicherweise übersehen werden.

  • FDG-PET/CT: Bei aggressiveren NEN, insbesondere den NEC wird oft eine FDG-PET/CT eingesetzt. Hier wird radioaktiv markierte Glukose (Zuckermolekül) verwendet, die von schnell wachsenden Krebszellen verstärkt aufgenommen wird. Diese Methode ist besonders nützlich, wenn die Somatostatin-Rezeptoren auf den Tumorzellen nicht ausreichend vorhanden sind oder bei sehr aggressiven Tumoren, die einen hohen Glukosestoffwechsel aufweisen.

Die Behandlung neuroendokriner Neoplasien richtet sich nach mehreren Faktoren: Tumorart (NET oder NEC), Tumorgrad, Ki-67-Wert, Tumorursprung, Ausbreitung der Erkrankung, Beschwerden, Hormonaktivität und Allgemeinzustand der Patientin oder des Patienten. Grundsätzlich unterscheiden sich die Therapiekonzepte deutlich: NET wachsen oft langsamer und können mit hormonellen, zielgerichteten oder nuklearmedizinischen Therapien behandelt werden. NEC sind meist aggressiver und werden häufiger mit Chemotherapie behandelt.

Somatostatinanaloga

Somatostatinanaloga (SSA) wie Octreotid oder Lanreotid gehören zu den wichtigsten Medikamenten bei gut differenzierten NET. Sie ähneln dem körpereigenen Hormon Somatostatin und können an sogenannte Somatostatinrezeptoren auf den Tumorzellen binden. Dadurch können sie zwei Ziele erfüllen: Einerseits bremsen sie bei vielen NET das Tumorwachstum, andererseits lindern sie hormonbedingte Beschwerden, zum Beispiel Durchfälle oder Hitzewallungen beim Karzinoidsyndrom. SSA werden meist als Spritze in regelmäßigen Abständen verabreicht (meistens alle 4 Wochen) und sind in der Regel gut verträglich. Bei NEC spielen sie meist keine zentrale Rolle, da diese Tumoren häufig schneller wachsen und seltener ausreichend Somatostatinrezeptoren tragen.

Zielgerichtete Therapie

Zielgerichtete Therapien greifen gezielt in Signalwege ein, die für Tumorwachstum und Blutgefäßbildung wichtig sind. Everolimus hemmt einen Wachstumsweg in der Zelle, den sogenannten mTOR-Signalweg, und kann vor allem bei fortgeschrittenen NET des Pankreas, des Magen-Darm-Trakts oder der Lunge eingesetzt werden. Sunitinib hemmt unter anderem die Neubildung von Blutgefäßen und ist besonders bei fortgeschrittenen pankreatischen NET etabliert. Cabozantinib ist ein weiterer Tyrosinkinasehemmer, der ebenfalls Signalwege der Tumor- und Gefäßentwicklung blockiert und bei fortgeschrittenen NET eine therapeutische Option darstellen kann, insbesondere wenn andere Behandlungen nicht mehr ausreichend wirken. Diese Medikamente werden meist als Tabletten eingenommen. Mögliche Nebenwirkungen sind unter anderem Müdigkeit, Schleimhautentzündungen, Hautveränderungen, Bluthochdruck, Durchfall oder Veränderungen der Blutwerte.

Chemotherapie

Eine Chemotherapie wird vor allem dann eingesetzt, wenn die Erkrankung schneller wächst, eine hohe Tumorlast besteht oder andere Therapien nicht geeignet sind. Bei pankreatischen NET kann eine Kombination aus Streptozocin und 5-Fluorouracil (STZ/5-FU) eingesetzt werden. Eine häufig verwendete Alternative ist Temozolomid plus Capecitabin (Tem/Cap), besonders bei NET der Bauchspeicheldrüse, aber auch in ausgewählten anderen Situationen. Diese Therapie steht in Tablettenform zur Verfügung. FOLFOX, eine Kombination aus 5-Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin, kann bei fortgeschrittenen oder rascher wachsenden NET erwogen werden. Bei NEC steht die Chemotherapie meist im Vordergrund, häufig mit platinbasierten Kombinationen, da NEC biologisch deutlich aggressiver sind als NET. Die Wahl des Schemas hängt unter anderem von Ki-67, Tumorursprung, Vorbehandlungen und Allgemeinzustand ab.

Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT)

Die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) ist eine gezielte Behandlungsmethode für Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NET), die spezifische Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) auf ihrer Oberfläche tragen. Diese Rezeptoren können zuvor mit einer Gallium-68-DOTATATE-PET/CT (SSTR-PET/CT) nachgewiesen werden, welche als Nachweis dient, dass der Tumor für diese Therapie geeignet ist.

Wie funktioniert PRRT?

Bei der PRRT wird ein radioaktives Isotop (meist Lutetium-177) an ein Somatostatin-Analogon gekoppelt. Dieses markierte Peptid wird dem Patienten intravenös verabreicht. Es zirkuliert im Körper und bindet spezifisch an die Somatostatin-Rezeptoren auf der Oberfläche der Tumorzellen. Dadurch wird die radioaktive Substanz direkt in die Tumorzellen oder in deren unmittelbare Nähe gebracht. Das Lutetium-177 sendet Betastrahlung aus, eine kurzreichweitige Strahlung, die primär die Tumorzellen schädigt und zerstört. Das umliegende gesunde Gewebe wird dabei möglichst geschont.

Therapie des Karzinoidsyndroms

Das Karzinoidsyndrom ist ein Symptomkomplex, der bei etwa 10-20% der NET-Patienten auftritt, meist wenn Tumoren im Magen-Darm-Trakt Metastasierungen in der Leber zeigen. Es wird durch die übermäßige Freisetzung von vasoaktiven Substanzen, insbesondere Serotonin, durch die Tumorzellen verursacht. Typische Symptome sind Hitzewallungen (Flush), Durchfall, Atemnot (Asthma-ähnlich) und in fortgeschrittenen Fällen auch Herzklappenschäden (Karzinoidherz).

• Somatostatinanaloga (SSA): Sie sind die Grundpfeiler der Behandlung des Karzinoidsyndroms. Durch ihre Bindung an die Somatostatin-Rezeptoren der Tumorzellen hemmen sie deren Hormonfreisetzung, wodurch die Symptome des Syndroms deutlich gelindert werden können.

• Telotristat: Wenn SSA allein nicht ausreichen, um den Durchfall des Karzinoidsyndroms zu kontrollieren, kann Telotristat eingesetzt werden. Dieses Medikament hemmt die Serotoninproduktion in den Tumorzellen und reduziert so die Serotonin-Mengen im Körper. Es wird oral eingenommen und kann die Häufigkeit und Schwere der Durchfälle signifikant reduzieren.

• Loko-regionäre Therapien für die Leber: Bei Patienten mit leberbasierten Metastasen, die das Karzinoidsyndrom verursachen, können lokale Behandlungen der Lebermetastasen die Hormonproduktion reduzieren. Dazu gehören: 

  • Transarterielle Chemoembolisation (TACE): Hierbei wird über einen Katheter ein Chemotherapeutikum direkt in die Arterien der Lebermetastasen gespritzt und anschließend die Blutversorgung der Metastase blockiert, um das Medikament zu konzentrieren und die Tumorzellen auszuhungern.

  • Transarterielle Radioembolisation (TARE, auch SIRT genannt): Ähnlich wie bei TACE werden hier kleine Kügelchen mit radioaktiven Substanzen in die Leberarterien eingebracht, die dann die Metastasen von innen bestrahlen.

  • Ablation (z.B. Radiofrequenzablation, Mikrowellenablation): Bei wenigen, kleineren Lebermetastasen können diese durch Hitze gezielt zerstört werden.

  • Chirurgische Entfernung: Bei einer begrenzten Anzahl von Lebermetastasen kann auch eine Operation in Betracht gezogen werden, um die hormonproduzierende Tumormasse zu reduzieren.

• Symptomatische Therapien: Zusätzlich können Medikamente zur unterstützenden Behandlung einzelner Symptome wie Antidiarrhoika oder bronchienerweiternde Mittel bei Atemnot eingesetzt werden.

Die Wahl der geeigneten Therapiestrategie ist immer eine individuelle Entscheidung, die in einem spezialisierten Zentrum im interdisziplinären Team getroffen wird.

Multidisziplinäres Tumorboard

Ein interdisziplinäres Tumorboard bietet für Patientinnen und Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien (NEN) einen großen Vorteil, weil hier verschiedene Fachärztinnen und -ärzte gemeinsam die bestmögliche Behandlung planen. An einem solchen Tumorboard nehmen in der Regel Spezialisten aus unterschiedlichen Bereichen teil, zum Beispiel Onkologie, Gastroenterologie, Chirurgie, Radiologie, Nuklearmedizin und Pathologie. Jeder bringt seine eigene Perspektive und Erfahrung ein. Dadurch wird sichergestellt, dass alle wichtigen Untersuchungsergebnisse – wie Bildgebung, Laborwerte und feingewebliche Befunde – gemeinsam besprochen und richtig eingeordnet werden.

Gerade bei NEN, die sehr unterschiedlich verlaufen können und oft mehrere Behandlungsoptionen bieten, ist diese enge Zusammenarbeit besonders wichtig. Das Tumorboard hilft dabei, eine individuell angepasste Therapie zu finden, die genau zur jeweiligen Krankheitssituation passt. So kann zum Beispiel entschieden werden, ob eher eine medikamentöse Behandlung, eine Operation, eine PRRT oder eine Kombination sinnvoll ist. Auch der richtige Zeitpunkt für einzelne Therapien wird gemeinsam festgelegt.

Für Patientinnen und Patienten bedeutet das: Sie profitieren von gebündeltem Fachwissen und einer sorgfältig abgestimmten Behandlungsstrategie, ohne selbst verschiedene Meinungen einholen zu müssen. Dies erhöht die Chance auf eine wirksame und gut verträgliche Therapie und gibt gleichzeitig mehr Sicherheit im Umgang mit der Erkrankung.