vom 16.12.2016

Gekidnappter Verstärker aktiviert Krebsgen

Das Erbgut von Krebszellen unterscheidet sich von dem gesunder Zellen. Häufig sind Gene oder ganze Genregionen gelöscht oder mehrfach vorhanden. Aufgrund solcher struktureller Veränderungen können krebsauslösende Gene in die Nachbarschaft von genetischen Verstärkern (Enhancern) gelangen und ein Tumorwachstum verursachen. Dass das „Enhancer-Kidnapping“ bei Krebs häufig vorkommt, zeigten Heidelberger Wissenschaftler nun in einer groß angelegten Analyse unterschiedlicher Tumoren. Die Forscher vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg und dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg entdeckten, dass auch das Gen IGF2 durch diesen Mechanismus aktiviert wird. Ihre Ergebnisse haben die Wissenschaftler in der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht.

Das NCT Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe.

Verdopplungen unterschiedlich großer Abschnitte der DNA geschehen häufig im Erbgut. Wie sich das auf den Organismus auswirkt, ist nur zum Teil erforscht. Solche Duplikationen können je nach ihrer Lage im Genom neue funktionelle Einheiten ausbilden, die sogenannten „topologically associated domains“ (TAD). Dabei handelt es sich um DNA-Schleifen, die im Durchschnitt eine Million Basenpaare lang sind und ein oder mehrere Gene und deren Steuerungselemente enthalten. Sie kontrollieren, wann und in welchen Zellen ein Gen ein- oder ausgeschaltet wird.

Mit Hilfe einer speziell entwickelten medizininformatischen Methode untersuchten die Forscher an 7.416 bereits publizierten Krebsgenomen systematisch das Auftreten von Genverdopplungen und das Phänomen des „Enhancer-Kidnapping“. Dabei fanden sie heraus, dass das Kapern von fremden Verstärkerelementen durch Krebsgene ein häufiger Prozess in soliden Tumoren ist und wiesen dies nun erstmalig auch bei Darmkrebs und Lungenkrebs nach. Einen bekannten Marker für besonders aggressive und Chemotherapie-resistente Krebsformen, das Gen IGF2 (Insulin-like growth factor 2), nahmen die Wissenschaftler vom NCT Heidelberg, dem EMBL und Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) genauer unter die Lupe. „Uns war aufgefallen, dass IGF2 bei etwa 6 bis 7 Prozent der untersuchten Darmkrebspatienten um mehr als das 250-Fache aktiver war als in gesunden Kontrollzellen. Und das, obwohl das Gen nicht wesentlich häufiger in der DNA vorkam“, berichtet Professor Hanno Glimm, Arzt und Wissenschaftler am NCT, DKFZ und im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK). Warum das Gen trotzdem so oft abgelesen wurde, entdeckten die Wissenschaftler bei der Analyse der dreidimensionalen Struktur des Genoms: Innerhalb einer genetischen Region hatte sich IGF2-verdoppelt. Durch diese Tandemstruktur bildete sich eine neue Schleife, die IGF2 nahe an eine ganze Gruppe von Verstärkern, auch „Super-Enhancer“ genannt, brachte. Die neue Konstellation aktivierte das IGF2-Gen in weit höherem Maße als üblich. Die
Forschungsergebnisse helfen dabei, krebsauslösende Mechanismen besser zu verstehen
und können dazu beitragen, gezieltere Therapien gegen Tumoren zu entwickeln, bei denen
die untersuchten Veränderungen eine Rolle spielen.

Die Zeitschrift Nature Genetics hat die Untersuchungsergebnisse veröffentlicht. Die beiden
federführenden Autoren sind Hanno Glimm vom NCT Heidelberg und Jan O. Korbel vom
EMBL Heidelberg.

Weischenfeldt J et al. (2016) Pan-cancer analysis of somatic copy-number alterations
implicates IRS4 and IGF2 in enhancer hijacking. Nature Genetics DOI: 10.1038/ng.3722
Die Arbeit wurde als NCT 3.0. Projekt gefördert. Darüber hinaus wurde die Forschung
teilweise durch folgende Mittel unterstützt: Network of Excellence der Europäischen
Kommission, dem Bundesministerium für Bildung und Forschung, einem European Research
Council Starting Grant, dem Danish Medical Research Council, der Deutschen
Forschungsgemeinschaft, der Baden-Württemberg-Stiftung, der Helmholtz Initiative zur
Personalisierten Onkologie iMed, Horizon 2020, der Deutschen Krebshilfe, einem SNSF
Early Postdoc Mobility Stipendium, einem EMBO Long-Term Fellowship und einem
Stipendium des DKFZ.

Zur Pressemitteilung steht dieses Bild kostenfrei zur Verfügung:
https://www.nct-heidelberg.de/fileadmin/media/news/Meldungen/Bilder/PM_Nature_Genetics.jpg
BU: Das Gen IGF2 (grün) wird im DNA-Strang dupliziert (verdoppelte Region: orange).
Dadurch entsteht eine neue dreidimensionale Struktur, die das Krebsgen in die Nähe von
Verstärkerelementen (lila) bringt.

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Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg, der Medizinischen Fakultät Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe. Ziel des NCT ist es, vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung möglichst schnell in die Klinik zu übertragen und damit den Patienten zugutekommen zu lassen. Dies gilt sowohl für die Diagnose als auch die Behandlung, in der Nachsorge oder der Prävention. Die Tumorambulanz ist das Herzstück des NCT. Hier profitieren die Patienten von einem individuellen Therapieplan, den fachübergreifende Expertenrunden, die sogenannten Tumorboards, zeitnah erstellen. Die Teilnahme an klinischen Studien eröffnet den Zugang zu innovativen Therapien. Das NCT ist somit eine richtungsweisende Plattform zur Übertragung neuer Forschungsergebnisse aus dem Labor in die Klinik. Das NCT kooperiert mit Selbsthilfegruppen und unterstützt diese in ihrer Arbeit. In Dresden wird seit 2015 ein Partnerstandort des NCT Heidelberg aufgebaut.

Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)
Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) verbindet sich das Deutsche
Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als Kernzentrum langfristig mit onkologisch besonders ausgewiesenen Universitätskliniken in Deutschland. Am Kernzentrum DKFZ und den sieben Partnerstandorten Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, München und Tübingen arbeiten insgesamt zwanzig Einrichtungen zusammen. Vorrangiges Ziel der im DKTK kooperierenden Wissenschaftler und Ärzte ist es, die Ergebnisse der Grundlagenforschung möglichst rasch in neue Ansätze zur Prävention, Diagnostik und Behandlung von Krebserkrankungen zu übertragen. Dazu werden an allen Partnerstandorten gemeinsame Translationszentren aufgebaut. Patienten sollen für innovative Studien gemeinsam rekrutiert, Daten einheitlich erfasst und Labormethoden harmonisiert und innerhalb des Konsortiums verfügbar werden. Dafür bietet das DKTK den Partnern eine gemeinsame Infrastruktur für die Forschung. Aufgabe des DKTK ist es weiterhin, junge Mediziner und Naturwissenschaftler in der Krebsmedizin und der translationalen Krebsforschung auszubilden. Das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung ist eine gemeinsame Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung, der beteiligten Bundesländer, der Deutschen Krebshilfe und des Deutschen Krebsforschungszentrums. Es zählt zu den sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG).

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg
Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang
Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 12.800 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit ca. 1.900 Betten werden jährlich rund 66.000 Patienten voll- bzw. teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit studieren ca. 3.500 angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg.

Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie
Das Europäische Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) ist Europas führendes Forschungsinstitut in den Lebenswissenschaften. Gegründet 1974 als zwischenstaatliche Einrichtung wird es von mehr als 20 Mitgliedstaaten unterstützt. In molekularbiologischer Grundlagenforschung untersucht das EMBL die Mechanismen des Lebens. Das Institut bietet außerdem Serviceleistungen für Wissenschaftler, bildet Nachwuchswissenschaftler aus und fördert aktiv die Vernetzung der Lebenswissenschaften in Europa. Das EMBL ist international, innovativ und interdisziplinär. Die über 1600 Mitarbeiter aus mehr als 80 Ländern sind auf fünf Standorte in Grenoble (Frankreich), Hamburg (Deutschland), Heidelberg (Deutschland), Hinxton (Großbritannien) und Monterotondo (Italien) verteilt. Die Wissenschaftler arbeiten in unabhängigen Forschungsgruppen und decken dabei das gesamte Spektrum der Molekularbiologie ab. Die Entwicklung neuer Instrumente und Methoden für die Forschung sowie aktiver Technologietransfer sind weitere Kernaufgaben des EMBL. Darüber hinaus fördert das Institut die breite Anwendung seiner Forschung zum Wohle der Gesellschaft.