Ansprechpartner

Abteilungsleitung:
Prof. Dr. Christof von Kalle
E-Mail

Aktivitäten der Translationalen Onkologie

Angewandte funktionelle Genomik

Prof. Dr. Claudia Scholl

Das Ziel unserer Forschung ist die Identifizieung molekularer Veränderungen in Krebszellen, die für die Entstehung und Erhaltung des malignen Phänotyps essentiell sind und zur Entwicklung verbesserter therapeutischer Strategien genutzt werden können.

Angewandte funktionelle Genomik

Wir verwenden proteomische und funktionell genomische Methoden um Signalwege zu untersuchen, die für die transformierende Aktivität von mutiertem KRAS essentiell sind, mit  dem Ziel, potentiell pharmakologisch hemmbare Schwachstellen in KRAS-mutierten Krebszellen zu identifizieren.Ein Großteil der Arbeit im Labor konzentriert sich auf die Charakterisierung der Mechanismen, die der synthetisch letalen Beziehung zwischen mutiertem KRAS und der Hemmung von STK33 zugrunde liegen. Dies beinhaltet unter anderem die Aufklärung der Signalwege, die STK33 in KRAS-mutierten und abhängigen Zellen steuert.Darüber hinaus etablieren wir derzeit eine Plattform, um die Funktion struktureller genetischer Veränderungen, die in menschlichen Krebsgenomen identifiziert werden, systematisch zu untersuchen, und um fuktionelle Abhängigkeiten von strukturell unveränderten Signalmolekülen zu identifizieren (sog. “non-oncogene addiction”). Im Rahmen einer langjährigen Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Stefan Fröhling arbeiten wir an der Identifizierung und Charakterisierung von Schwachstellen in der akuten myeloischen Leukämie (AML), die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen.

Zur vollständigen Gruppenseite»

Angewandte Stammzellbiologie

Prof. Dr. Hanno Glimm

Die Projekte der Sektion Angewandte Stammzellbiologie (Prof. Dr. Hanno Glimm) verfolgen das Ziel, die Funktion und genetische Regulation von Stammzellen sowie die Rolle ihrer funktionellen Äquivalente bei der Entstehung und dem Verlauf von Krebserkrankungen zu verstehen.

Angewandte Stammzellbiologie

Die Gruppe besitzt ausgewiesene Expertise in der Isolation, genetischen Modifikation und funktionellen Analyse normaler blutbildender Stammzellen sowie Tumor-initiierender Zellen solider Tumoren.

Umfassende mechanistische Untersuchungen zur klonalen Dominanz sowie molekulare Hochdurchsatzanalysen werden eingesetzt, um zelluläre und molekulare Mechanismen der Krebsentstehung, dem Fortschreiten und der Metastasierung solider Tumoren zu untersuchen, um neue therapeutische Targets (Angriffspunkte) zu identifizieren. Äquivalente Prozesse werden bei Leukämien erforscht. Erkenntnisse über die Mechanismen der Entstehung, Selbsterneuerung, Metastasierungsfähigkeit und Heterogenität von Tumor-initiierenden Zellen sowie der stufenweisen bösartigen Zelltransformation sollen in neue Behandlungsstrategien einfließen.

Zur vollständigen Gruppenseite»

Erworbene Immunität und Lymphome

Dr. Dr. Sandrine Sander

Das Ziel unserer Forschung ist ein besseres Verständnis der physiologischen und pathologischen Differenzierungsprozesse des Immunsystems, mit einem besonderen Fokus auf B-Zellen und ihrer Entartung zu Lymphomzellen während der Keimzentrumsreaktion. Mittels innovativer in vivo Modelle charakterisieren wir grundlegende Prinzipien der Immunabwehr und Krebsentstehung und entwickeln dadurch neue Therapieansätze für die Behandlung von Lymphompatienten.

Konditionale Mausmodelle bilden den Mittelpunkt unserer Forschungsaktivitäten. Diese erlauben es uns, genetische Veränderungen, die in humanen Lymphomen identifiziert wurden, gezielt in die Ursprungszelle der Erkrankung einzuschleusen und dadurch ihre Bedeutung für die Tumorentstehung zu definieren. In diesen Modellen werden durch den Einsatz von Hochdurchsatz-Methoden sowohl tumorspezifische Veränderungen charakterisiert als auch ihre Auswirkungen auf immunologische Prozesse, wie sie beispielsweise während der Keimzentrumsreaktion auftreten, analysiert.
Mit Hilfe dieser Modelle charakterisieren wir auch Signalwege, die überlebenswichtig für normale und maligne B-Zellen sind. Hier kommt der B-Zell-Rezeptor vermittelten Signalkaskade eine besondere Bedeutung zu, da sie in vielen Lymphomen aktiv ist und im Fokus neuer medikamentöser Therapien steht.
Unter Zuhilfenahme neu entwickelter Mausstämme wollen wir B-Zell-Rezeptor abhängige Signalwege erforschen und ihre Bedeutung für die Lymphomentstehung und Progression klären. Basierend auf einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Tumorgenese entwickeln wir verbesserte Strategien zur Behandlung von Krebspatienten.

Zur vollständigen Gruppenseite»

Molekulare und Gentherapie

Dr. Manfred Schmidt

Der Schwerpunkt der Forschungsgruppe Molekulare und Gentherapie (Dr. Manfred Schmidt) liegt auf der Bestimmung der Effizienz und Sicherheit von Vektorsystemen für den Gentransfer sowie deren Anwendung in der klinischen Gentherapie.

Molekulare und Gentherapie

Die Forschungsgruppe hat weltweit für nahezu alle erfolgreichen Gentherapiestudien, die die Heilung von Immundefizienzen zum Ziel haben, die klonale Zusammensetzung des blutbildenden Systems nach einer Transplantation überwacht. Diese Studien haben dabei auch wertvolle Einblicke in die Stammzellbiologie, die Physiologie der Neubildung von blutbildendem (und anderem) Gewebe sowie in die Entwicklung bösartiger Erkrankungen ermöglicht.

Auf der Basis einer komplexen PCR-Technologie (z.B. LAM-PCR), der Next-Generation-Sequenzierung und eines bioinformatischen Datenmanagements konnte die Forschungsgruppe eine wertvolle Plattform für die Beurteilung der Sicherheit und den Nachweis von Insertionsmutagenese für mehr als 40 nationale und internationale Kollaborationsprojekte aufbauen, die die Mechanismen molekularer und gentherapeutischer Studien erforschen.
Weitere Forschungsgebiete umfassen die Krebsgenomik (Internationales Krebsgenomkonsortium – ICGC), die innovative Genomedition und Targeting-Analysen (z.B. ZFN, TALEN, CRISPR/Cas), Molekularbiologie von Wildtyp-HIV, Immunogenetik (z.B. Analysen und Sequenzierung des T-Zellrezeptor-Repertoires), DNA-Schädigung und -Reparatur und Bioinformatik (z.B. Graphentheorie, Systembiologie).
 
Abbildung: Ein überwiegend zufälliges AAV-Integrationsprofil nach LPLD-Gentherapie.

Zur vollständigen Gruppenseite »

Molekulare Leukämogenese

Dr. Stefan Gröschel

Das übergeordnete Ziel unserer Arbeiten ist ein möglichst genaues Verständnis der gestörten Genregulation in Krebserkrankungen, die durch eine Aktivierung des Proto-Onkogens EVI1 charakterisiert sind, allen voran die akute myeloische Leukämie. In Zusammenarbeit mit anderen Wissenschaftlern versuchen wir die gewonnenen Erkenntnisse in die Klinik zu übertragen.

Molekulare Leukämogenese

Die hochspezifischen Funktionen und Formen jeder menschlichen Körperzelle werden durch eine strenge Kontrolle von Genaktivierung und Genrepression ermöglicht. Die Aktivierung von Genen wird durch nah benachbarte DNA-Sequenzen im Genom reguliert, sog. „enhancer“, die für die einzelnen Zelltypen als spezifische Schalter funktionieren. Enhancer können mit ihren Zielgenen durch dreidimensionale „chromatin loops“ auf vielfältige Weise in Verbindung treten und so im Netzwerk Genexpressionsprogramme koordinieren, die für die zelluläre Identität unentbehrlich sind. Dieses regulatorische Prinzip wird ebenfalls durch Onkogene in der Tumorentstehung ausgenutzt und wird als „enhancer hijacking“ beschrieben, welches z. B. infolge von chromosomalen Umlagerungen oder anderen strukturellen oder funktionellen Veränderungen der DNA auftritt.Eine gestörte Regulation des EVI1-Onkogens stellt einen wichtigen Schritt in der Entstehung vieler Krebserkrankungen dar und wurde bereits in den achtziger Jahren in Hochrisiko-Leukämien entdeckt. Die Bedeutung entfesselter EVI1-Expression sowie die Funktion von EVI1 in Leukämiezellen und in anderen Tumorerkrankungen, z. B. Weichteilsarkomen oder Ovarialkarzinomen, blieben jedoch bislang weitgehend unklar, so dass derzeit auch keine zielgerichtete Therapie für diese Erkrankungen zur Verfügung stehen. Mithilfe von Werkzeugen der funktionellen Genomanalyse (z. B. ChIP, targeted locus capture and proteomics, 4C-seq) und CRISPR/Cas9-Technologien versuchen wir Wege zu finden, die Onkogenexpression zu stören und damit die zelluläre Identität und den aggressiven Phänotyp dieser Tumorerkrankungen gezielt beeinflussen zu können. Weiterhin ist unsere Arbeitsgruppe Teil des „ENHANCE“-Konsortiums innerhalb des DKFZ, welches eine interaktive und kollaborative Plattform für Wissenschaftler bietet, die sich in gemeinsamen Projekten mit Fragestellungen aus dem Bereich der Eigenetik befassen.

Abbildung: ChIP-seq und 4C-seq (Mitte) in myeloischen Blasten (links) zur Identifizierung eines EVI1-Superenhancer, dessen genomische Deletion mittels CRISPR/Cas9 zur Ausreifung der Leukämiefällen führt (rechts).

Zur vollständigen Gruppenseite »

Molekulare Therapie in der Hämatologie und Onkologie

Prof. Dr. Thorsten Zenz

Das Hauptinteresse der Arbeitsgruppe Molekulare Therapie in der Hämatologie und Onkologie (Prof. Dr. Thorsten Zenz) liegt darin, die molekularen und insbesondere genetischen Ursachen der Pathogenese von Lymphomen besser zu verstehen. Mit diesen Erkenntnissen sollen zielgerichtete Therapieansätze zur Behandlung von Patienten mit Lymphomen in die klinische Anwendung gebracht werden.

Molekulare Therapie in der Hämatologie und Onkologie

Über die letzten Jahre hat die Forschungsarbeit der Gruppe zum Verständnis der Rolle genetischer Veränderungen von Lymphomen beigetragen. Dabei war ein Kernaspekt, die Rolle von p53-Signalwegveränderungen und p53-Mutationen aufzudecken.

Um rationale und Mechanismus-basierte Therapieansätze für Patienten mit Lymphomen (z.B. CLL, HCL, DLBCL, BL) zu entwickeln, verfolgt die Gruppe eine innovative Strategie der molekularen Charakterisierung (Genom-/RNA-Sequenzierung) und der Analyse von Antwortmustern von primären Tumorzellen und Zelllinien auf die systematische Hemmung von Signalwegen mittels Substanzbibliotheken. Parallel dazu werden genomweite RNA- und CRISPR-Bibliotheken genutzt, um die Rolle von Signalwegen für individuelle Tumoren aufzudecken.

Zur vollständigen Gruppenseite»

Molekulare und Zelluläre Onkologie

Prof. Dr. Stefan Fröhling

Forschungsarbeiten in der Sektion Molekulare und Zelluläre Onkologie (Leiter: Prof. Dr. Stefan Fröhling) zielen darauf ab, durch das Verständnis der kontextspezifischen funktionellen Eigenschaften maligner Tumoren zu neuen therapeutischen Zielstrukturen zu gelangen und diese Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu übertragen.

Molekulare und Zelluläre Onkologie

Aktuelle Projekte fokussieren auf die Identifizierung von essentiellen Signalwegen bei der akuten myeloischen Leukämie, Weichteilsarkomen und KRAS-getriebenen epithelialen Tumoren.

Darüber hinaus leistet die Sektion einen wesentlichen Beitrag zur Etablierung eines entitätenübergreifenden klinischen Sequenzierungsprogramms im Rahmen des NCT Precision Oncology Program, und es werden unterschiedliche Strategien entwickelt, um neu entdeckte genetische Läsionen funktionell zu charakterisieren.

Abbildung: Identifizierung kontextspezifischer therapeutischer Zielstrukturen bei der akuten myeloischen Leukämie, Weichteilsarkomen und epithelialen Tumoren.

Zur vollständigen Gruppenseite »

Virotherapie

Prof. Dr. Dr. Guy Ungerechts

Im Bereich der molekularen Krebstherapie entwickelt die Max-Eder-Forschungsgruppe neuartige onkolytische Viren, die vom Masern-Impfstamm abgeleitet sind. Diese Vektoren wurden speziell verändert und ihre Virushülle mit Liganden bzw. Einzelketten-Antikörpern ausgestattet, um eine gezielte Eliminierung ihrer Tumorzielzellen zu ermöglichen (sog. „Targeting“ auf der Ebene des Zelleintritts).

Über diesen Weg werden Krebszellen nun spezifisch angesteuert und infiziert, wenn sie einen entsprechenden Oberflächenmarker aufweisen.

Zurzeit wird diese Targeting-Strategie für Masernviren mittels Einbeziehung von microRNA-Verfahren erweitert („Targeting 2.0“; Kontrollmöglichkeit nach dem Zelleintritt). Diese Strategie nutzt das Phänomen, dass sich bestimmte microRNA-Spezies in Geweben und Tumoren mengenmäßig stark unterscheiden. Mit dem Einbau von entsprechenden microRNA-Zielsequenzen konnte so erstmals ein Masernvirus generiert werden, das im Modellsystem spezifisch bösartige Zellen infiziert und zerstört, jedoch im normalen Gewebe stark abgeschwächt ist. Im Ergebnis konnte gezeigt werden, dass eine microRNA-basierte Kontrolle onkolytischer Masernviren möglich ist und damit das Sicherheitsprofil weiter verbessert werden kann unter Aufrechterhaltung der tumorzerstörenden Wirkung.
Zur Unterstützung der Lyse von Tumorzellen wurden Masernviren mit sogenannten Suizid-Genen ausgestattet („Arming“), wie beispielsweise für die Thymidinkinase des Herpes Simplex Virus, die Cytosin-Desaminase und die Purinnukleosid-Phosphorylase aus Escherichia coli.
Damit therapeutische Masernviren noch wirkungsvoller am Tumorherd ankommen, wurden außerdem abgeschirmte Virusvektoren geschaffen („Shielding“). Dazu wurden die Viruspartikel mit nicht-kreuzreaktiven Hüllproteinen anderer Paramyxoviren ausgestattet, um einem frühzeitigen Abfangen durch bereits bestehende Masernvirus-Antikörper (bei z.B. geimpften Patienten) entgehen zu können.
Masernviren der nächsten Generation für die Anwendung in der Immunovirotherapie wurden in präklinischen Modellen bereits erfolgreich getestet und werden nun bei der Entwicklung klinischer Phase I Studien eingesetzt. Bei einer kombinierten Immunovirotherapie werden veränderte Masernviren verwendet, die das Immunsystem des Patienten auf den Krebs aufmerksam machen sollen. Diese neuartigen Krebstherapien ermöglichen eine Anti-Tumor-Wirkung, indem die körpereigene Immuntoleranz gegen Tumorzellen durch die Aktivierung von T-Zellen überwunden wird.
Zusammengenommen hat eine Vielzahl von Strategien dazu beigetragen, onkolytische Masernvirusvektoren in Bezug auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit für die klinische Anwendung weiter zu verbessern.
Abbildung: Die drei Hauptstrategien zur Optimierung von onkolytischen Masernvirusvektoren, um einen sicheren und effektiven Einsatz in der klinischen Anwendung zur Krebstherapie zu erzielen: „Arming“, „Targeting“, „Targeting 2.0“ und „Stealthing“. Zukünftig soll eine kombinierte Immunovirotherapie in einer klinischen Phase I Studie getestet werden.

Zur vollständigen Gruppenseite »

NCT MASTER

Am NCT wird Präzisionsonkologie als zentrumweites Programm verfolgt. Das NCT Personalisierte Onkologie Programm (NCT POP) vereint alle Aktivitäten, unter anderem in den Bereichen Genomik, Proteomik, Bildgebung, Radiotherapie, Immunologie und Prävention, mit dem Ziel einer individualisierten Krebsmedizin. Das kürzlich etablierte Heidelberg Center for Personalized Oncology (DKFZ HIPO) bietet als Genomik-, Proteomik- und Systemmedizin-Plattform des DKFZ dafür ideale Voraussetzungen. Das zentrumsweite NCT MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication) Protokoll ermöglicht die Anwendung und Evaluierung von molekularer Diagnostik an Patientenmaterial von allen einwilligenden Patienten. Übergeordnetes Ziel ist die Hypothesen-getriebene Stratifizierung jedes NCT Patienten für die beste (individualisierte) Therapie- und Studienempfehlung. Die klinische Umsetzung und Entwicklung wird durch eine molekulare Sprechstunde und ein molekulares Tumorboard für Personalisierte Onkologie am NCT unterstützt. Im Rahmen einer Partnerschaft mit der SAP wurde die HANA Datenbanktechnologie als Kernelement für ein Data Warehouse (NCT DataThereHouse) zum Datenmanagement aller Forschungs- und Patientendaten am NCT implementiert.

Im NCT POP Programm „Der Individuelle Patient“ wurden bereits über 80 Patienten mit weit fortgeschrittener Krebserkrankung ohne weitere Therapieoption und Patienten mit überraschend erfolgreichem Therapieansprechen (Surprise Responders) sequenziert und molekular charakterisiert. Das Programm integriert zahlreiche Abteilungen des NCT, um rationale Therapieoptionen innerhalb von 6-8 Wochen – von Probenaquirierung bis zur klinischen Evaluation im molekularen Tumor Board – zu identifizieren. 30% aller untersuchten Fälle zeigen genetische Veränderungen, die durch zielgerichtete Therapien behandelbar sind. So wurde z.B. bei einem Patienten mit Haarzell-Leukämie, bei dem durch Chemotherapie kein Ansprechen mehr erzielt werden konnte, eine Mutation im BRAF-Gen festgestellt. Durch Behandlung mit einem zielgerichteten Medikament (Vemurafenib, einem so genannten BRAF-Hemmer, der bereits beim schwarzen Hautkrebs zugelassen ist), das genau diese Mutation attackiert, konnte bei dem Patienten eine spontane Remission erzielt werden (Dietrich et al., N Engl J Med 2012).