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Virotherapie
Maßgeschneiderte Viren für die Tumortherapie
Der begrenzte Erfolg der Behandlung fortgeschrittener und metastasierter Tumorerkrankungen mit konventioneller Chemotherapie begründet die Suche nach alternativen und hochgradig spezifischen Behandlungsstrategien. Tumore und Metastasen durch eine zielgerichtete Virusinfektion mit sogenannten onkolytischen Viren zu zerstören, ist eine solche Strategie. Diese als Onkolyse oder Virotherapie bezeichnete innovative Therapieform könnte in Zukunft eine wertvolle Komponente multimodaler onkologischer Behandlungen sein.
Der Fokus der von der Deutschen Krebshilfe geförderten Max-Eder-Nachwuchsgruppe um Dr. med. Dr. rer. nat. Guy Ungerechts liegt auf gezielten Modifikationen des Masern Virus (MV) Impfstammes für einen therapeutischen Einsatz zur spezifischen Behandlung unterschiedlicher Krebsarten. Die Weiterentwicklung des MV Vektorsystems setzt dabei schwerpunktmäßig an drei verschiedenen Punkten an: 1. Für einen tumorzellspezifischen Tropismus werden MV Vektoren mit entsprechenden Einzelketten-Antikörpern in der Virushülle ausgestattet, die eine gezielte Infektion ihrer Tumorzielzellen ermöglichen (entry targeting). Zusätzlich erlauben sogenannte microRNA Zielsequenzen im viralen Genom eine effektive Restriktion der Replikation und Ausbreitung von rekombinanten MV in nicht maligne transformierten Geweben (post-entry targeting). 2. Zur Steigerung der onkolytischen Potenz werden zusätzlich Suizidgene bzw. immunmodulatorische Gene im Genom der zielgerichteten MV kodiert. 3. Die Interaktion der Masern-Onkolyse mit dem Immunsystem ist bisher nur unvollständig verstanden. Mit Hilfe des in eigener Vorarbeit entwickelten immunkompetenten Mausmodells werden diese Interaktionen detailliert untersucht. Die flächendeckende Masern-Immunität der Bevölkerung bewirkt potentiell eine frühzeitige Inaktivierung von therapeutischen MV Vektoren bei systemischer Applikation. Chimäre MV Vektoren mit nicht-kreuzreaktiven Hüllproteinen anderer, mit MV verwandter Viren werden entwickelt, die auch im Rahmen einer Mehrfachapplikation MV-basierter Virotherapeutika einer frühzeitigen Eliminierung durch das Immunsystem entgehen können.
Der Fokus der von der Deutschen Krebshilfe geförderten Max-Eder-Nachwuchsgruppe um Dr. med. Dr. rer. nat. Guy Ungerechts liegt auf gezielten Modifikationen des Masern Virus (MV) Impfstammes für einen therapeutischen Einsatz zur spezifischen Behandlung unterschiedlicher Krebsarten. Die Weiterentwicklung des MV Vektorsystems setzt dabei schwerpunktmäßig an drei verschiedenen Punkten an: 1. Für einen tumorzellspezifischen Tropismus werden MV Vektoren mit entsprechenden Einzelketten-Antikörpern in der Virushülle ausgestattet, die eine gezielte Infektion ihrer Tumorzielzellen ermöglichen (entry targeting). Zusätzlich erlauben sogenannte microRNA Zielsequenzen im viralen Genom eine effektive Restriktion der Replikation und Ausbreitung von rekombinanten MV in nicht maligne transformierten Geweben (post-entry targeting). 2. Zur Steigerung der onkolytischen Potenz werden zusätzlich Suizidgene bzw. immunmodulatorische Gene im Genom der zielgerichteten MV kodiert. 3. Die Interaktion der Masern-Onkolyse mit dem Immunsystem ist bisher nur unvollständig verstanden. Mit Hilfe des in eigener Vorarbeit entwickelten immunkompetenten Mausmodells werden diese Interaktionen detailliert untersucht. Die flächendeckende Masern-Immunität der Bevölkerung bewirkt potentiell eine frühzeitige Inaktivierung von therapeutischen MV Vektoren bei systemischer Applikation. Chimäre MV Vektoren mit nicht-kreuzreaktiven Hüllproteinen anderer, mit MV verwandter Viren werden entwickelt, die auch im Rahmen einer Mehrfachapplikation MV-basierter Virotherapeutika einer frühzeitigen Eliminierung durch das Immunsystem entgehen können.
From bench to bedsite
An der Mayo Clinic, Rochester, USA, werden seit 2005 bereits erste klinische Studien der Phase I/II mit onkolytischen MV zur Behandlung von Patienten mit Ovarialkarzinom, Multiplen Myelom und Gliomen durchgeführt. Im Rahmen einer engen Kooperation mit den Kollegen von der Mayo Clinic wird aktuell an der Translation einer klinischen Virotherapie mit MV Vektoren zur Behandlung fortgeschrittener Tumorleiden am NCT gearbeitet. Neue Erkenntnisse der virologischen und molekularbiologischen Grundlagenforschung fließen stetig in die Entwicklung neuer Generationen onkolytischer MV ein, um die Virotherapie zukünftig als wertvolle Ergänzung multimodaler onkologischer Therapien zu etablieren.
Dr. med. Dr. rer. nat. Guy Ungerechts
Abteilung Translationale Onkologie
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Germany
Tel.: +49 6221 56-5481
Fax: +49 6221 56-5388
E-Mail: guy.ungerechts@nct-heidelberg.de
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