ENGLISH
DEUTSCH
Molekulare und Gentherapie
Der Hauptschwerpunkt unserer Arbeit liegt in der Entwicklung und Testung innovativer Strategien für die Gentherapie des Krebses und schwerer Erbkrankheiten. Wir konnten auf molekularer Ebene zeigen, dass mit erhöhter Effizienz klinischer Gentherapiestudien unter Verwendung integrierender Vektoren auch das Risiko für Nebenwirkungen steigt. Das Spektrum insertionsvermittelter Mutagenese reicht von Immortalisierung in vitro bis hin zu klonaler Dominanz und Onkogenese in vivo. Letzteres wurde auf dramatische Weise durch Insertionsaktivierung des Proto-Onkogens LMO2 bei 3 Patienten in einer ansonsten erfolgreichen klinische Studie zur Gentherapie von X-gekoppeltem schweren kombinierten Immundefekt (SCID-X1) nachgewiesen. Unter Verwendung von hochsensitiven Nachweistechnologien (LAM-PCR, s. Abb.) konnten wir Genmutationen in einzelnen Patientenzellen identifizieren. Wir haben gezeigt, dass die für die Gentherapie verwendeten Vektoren bevorzugt in die Regionen des Genoms der Zielzelle integrieren, die die Proliferation und das Überleben der Stammzelle beeinflussen. So hat sich die hochsensitive Insertionsanalyse als effizientes Werkzeug für das Screening von Genen, die das Wachstum von Zellen mit onkogenem Potenzial im Menschen beeinflussen, erwiesen.
Unsere weiteren Forschungsaktivitäten werden wir hinsichtlich der verbesserten Biosicherheit für den viralen Gentransfer durch Entwicklung entsprechender Assays verstärken. Das Ziel ist ein prospektives Monitoring von Insertionsereignissen in Echtzeit. Durch Verwendung von neuen Hochdurchsatzsequenzierungen werden wir in der Lage sein, eine umfassende Analyse des klonalen Inventars der genmodifizierten Hämatopoiese zu erstellen. Die simultane Analyse der Integrationsstellen auf DNA-Ebene und der individuellen und globalen Genexpressionsmuster auf Einzelzellniveau werden es ermöglichen, die regulatorischen Ereignisse der zugrundeliegenden Mechanismen der klonalen Selektion zu identifizieren. Ein anderer Schwerpunkt wird auf der Ausweitung der mathematischen und bioinformatischen Werkzeuge zur Verbesserung der Datenauswertung und der Etablierung einer klinischen Integrationsstellendatenbank liegen.
Dr. Manfred Schmidt
Abteilung Translationale Onkologie, DKFZ
Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT)
im Neuenheimer Feld 581
69120 Heidelberg
Tel.: +49 6221 42-1600
Fax: +49 6221 42-1610
E-Mail: manfred.schmidt@nct-heidelberg.de
Weitere Menüpunkte
Seitenanfang